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Informe de afecciones · Hematológico

Anemia de Fanconi

La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los 23 genes de los grupos de complementación de la anemia de Fanconi, lo que constituye la única forma práctica de determinar qué gen es el responsable, una distinción que afecta directamente a la planificación del trasplante y al seguimiento continuado del cáncer.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético hereditario poco frecuente caracterizado por un defecto en la reparación del ADN, lo que provoca insuficiencia progresiva de la médula ósea, un mayor riesgo de cáncer y diversas anomalías físicas congénitas.

La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno de reparación del ADN de herencia autosómica recesiva (y una forma ligada al cromosoma X) causado por variantes patogénicas en genes que codifican cualquier componente de la vía de respuesta al daño del ADN Fanconi anemia-BRCA. La AF es genéticamente heterogénea: se han definido 23 grupos de complementación (de FANC-A a FANC-V, con subgrupos adicionales), correspondientes a 23 genes distintos. Las variantes patogénicas en FANCA explican aproximadamente el 60-70 % de los casos de AF; FANCC (~10 %) y FANCG (~10 %) son los siguientes más frecuentes. La AF afecta aproximadamente a 1 de cada 130.000 nacimientos, con frecuencias más elevadas en poblaciones concretas: FANCC c.711+4A>T es frecuente en judíos asquenazíes (frecuencia de portadores de ~1 de cada 90), y las deleciones en FANCA están enriquecidas en poblaciones gitanas españolas.

La AF se caracteriza por una combinación variable de: anomalías físicas congénitas (defectos del pulgar o del radio, talla baja, manchas café con leche, malformaciones renales y defectos cardíacos, presentes en aproximadamente el 60-75 % de los pacientes); insuficiencia progresiva de la médula ósea (anemia aplásica, que suele manifestarse en la primera década de vida); y un riesgo de cáncer marcadamente elevado, en particular de leucemia mieloide aguda y de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. La edad mediana de inicio de la insuficiencia medular es de aproximadamente 7 años. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es el único tratamiento curativo para la insuficiencia medular y el riesgo de LMA, pero los pacientes con AF toleran muy mal la quimioterapia y la radioterapia de acondicionamiento estándar del trasplante debido a su deficiencia en la reparación del ADN, por lo que requieren protocolos de intensidad reducida especialmente diseñados.

El grupo de complementación de la AF concreto tiene implicaciones clínicas directas. FANCB está ligado al cromosoma X (el único grupo de complementación ligado al cromosoma X): las mujeres portadoras no presentan un riesgo de cáncer elevado, pero los varones hemicigotos están gravemente afectados. Las variantes patogénicas en FANCD1 corresponden a BRCA2 bialélico; estos pacientes presentan el fenotipo de AF más grave, la insuficiencia medular más temprana y los mayores riesgos adicionales de cáncer (meduloblastoma, tumor de Wilms). Las variantes patogénicas bialélicas en FANCN corresponden a PALB2 bialélico. Las variantes bialélicas en FANCJ corresponden a BRIP1 bialélico. Este solapamiento con genes de cáncer hereditario conocidos tiene implicaciones para los familiares heterocigotos: los portadores de FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 y FANCJ/BRIP1 tienen un riesgo de cáncer heterocigoto.

Las variantes patogénicas en FANCD1 corresponden a BRCA2 bialélico, el fenotipo de AF más grave, con el inicio más temprano del cáncer, incluidos el meduloblastoma pediátrico y el tumor de Wilms. Los portadores son heterocigotos de BRCA2 con un riesgo elevado de cáncer de mama y de ovario.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno hereditario de la reparación del ADN caracterizado por pancitopenia progresiva con insuficiencia de la médula ósea, malformaciones congénitas variables y predisposición a desarrollar tumores hematológicos o sólidos.

Qué cambia un diagnóstico

Trasplante de progenitores hematopoyéticos mediante acondicionamiento de intensidad reducida específico para la AF; andrógenos (oximetolona) como terapia puente; vigilancia oncológica para neoplasias malignas ginecológicas y de cabeza y cuello; terapia génica en ensayos clínicos

Genes analizados

También conocida como

Fanconi pancytopenia; Fanconi's anemia; pancytopenia, congenital; Panmyelopathy, Fanconi; primary erythroid hypoplasia

Incluye 22 subtipos relacionados ↓
  • Fanconi anemia complementation group A
  • Fanconi anemia complementation group B
  • Fanconi anemia complementation group C
  • Fanconi anemia complementation group D1
  • Fanconi anemia complementation group D2
  • Fanconi anemia complementation group E
  • Fanconi anemia complementation group F
  • Fanconi anemia complementation group G
  • Fanconi anemia complementation group I
  • Fanconi anemia complementation group J
  • Fanconi anemia complementation group L
  • Fanconi anemia complementation group N
  • Fanconi anemia complementation group O
  • Fanconi anemia complementation group P
  • Fanconi anemia complementation group Q
  • Fanconi anemia complementation group R
  • Fanconi anemia complementation group T
  • Fanconi anemia complementation group U
  • Fanconi anemia complementation group V
  • fanconi anemia, complementation group 10
  • Fanconi anemia, complementation group S
  • Fanconi anemia, complementation group W
MONDO:0019391Orphanet 84MedGen 41967

Por qué secuenciar el genoma completo

Los 23 grupos de complementación requieren la evaluación simultánea de 23 genes. El análisis secuencial de genes individuales o mediante paneles limitados resulta poco práctico. La secuenciación del genoma completo analiza todos los genes de la AF en una sola prueba, lo que permite asignar con rapidez el grupo de complementación.

La prueba de fragilidad cromosómica diagnostica la AF, pero no el gen, que es necesario para planificar el trasplante

El patrón de referencia para el diagnóstico de la anemia de Fanconi es la prueba de rotura cromosómica (con diepoxibutano o mitomicina C), que pone de manifiesto el defecto característico de reparación del ADN de la AF, pero no identifica qué grupo de complementación o gen es el responsable. La determinación del grupo de complementación (tradicionalmente realizada mediante experimentos de fusión celular) es necesaria para diseñar el protocolo de acondicionamiento del TPH (algunos grupos requieren protocolos ajustados), para planificar la intensidad del seguimiento oncológico (FANCD1/FANCD2 afectan al perfil de riesgo) y para el estudio en cascada en la familia (para identificar qué familiares pueden portar variantes heterocigotas de susceptibilidad al cáncer). La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los 23 genes de los grupos de complementación de la AF, lo que permite asignar el grupo de complementación de forma rápida a partir de una única muestra de ADN.

Los familiares heterocigotos para genes de la AF pueden presentar un riesgo de cáncer hereditario que requiere su propio protocolo de vigilancia

Las familias de pacientes con AF incluyen portadores heterocigotos obligados. Cuando el grupo de complementación de la AF implica a BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) o BRCA1 (FANCS), los familiares heterocigotos presentan un riesgo de cáncer de mama y de ovario hereditario que requiere un seguimiento específico. Un progenitor de un hijo afectado por FANCD1 que es heterocigoto obligado de BRCA2 necesita un manejo inmediato del cáncer hereditario asociado a BRCA2: resonancia magnética mamaria anual, protocolos de vigilancia del NCCN y valoración de cirugía reductora de riesgo. La identificación del grupo de complementación de la AF mediante la secuenciación del genoma completo conduce directamente a un asesoramiento adecuado sobre cáncer hereditario para todos los familiares de primer grado que son portadores obligados.

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