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Krankheitsbericht · Hämatologisch

Fanconi-Anämie

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle 23 Gene der Fanconi-Anämie-Komplementationsgruppen gleichzeitig. Das ist der einzige praktikable Weg, das verantwortliche Gen zu bestimmen, eine Unterscheidung, die sich unmittelbar auf die Planung einer Transplantation und die laufende Krebsnachsorge auswirkt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine seltene, vererbbare genetische Erkrankung, die durch einen Defekt in der DNA-Reparatur gekennzeichnet ist. Dies führt zu einem fortschreitenden Knochenmarkversagen, einem erhöhten Krebsrisiko und verschiedenen angeborenen körperlichen Fehlbildungen.

Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine autosomal-rezessive (und in einem Fall X-chromosomal rezessive) Störung der DNA-Reparatur, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, die für eine Komponente des Fanconi-Anämie-BRCA-Signalwegs der DNA-Schadensantwort kodieren. Die FA ist genetisch heterogen: Es sind 23 Komplementationsgruppen definiert (FANC-A bis FANC-V, mit weiteren Untergruppen), die 23 verschiedenen Genen entsprechen. Pathogene Varianten in FANCA machen etwa 60–70 % der FA-Fälle aus; FANCC (~10 %) und FANCG (~10 %) sind die nächsthäufigen. Die FA tritt bei etwa 1 von 130.000 Geburten auf, mit höheren Häufigkeiten in bestimmten Populationen: FANCC c.711+4A>T ist bei aschkenasischen Juden häufig (Anlageträgerfrequenz ~1 zu 90), und FANCA-Deletionen sind in spanischen Roma-Populationen angereichert.

Die FA ist durch eine variable Kombination folgender Merkmale gekennzeichnet: angeborene körperliche Auffälligkeiten (Daumen- bzw. Radiusstrahl-Defekte, Kleinwuchs, Café-au-lait-Flecken, Nierenfehlbildungen, Herzfehler; bei etwa 60–75 % der Patienten vorhanden), fortschreitendes Knochenmarkversagen (aplastische Anämie, typischerweise im ersten Lebensjahrzehnt auftretend) und ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere für akute myeloische Leukämie und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich. Das mediane Alter bei Beginn des Knochenmarkversagens liegt bei etwa 7 Jahren. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist die einzige kurative Behandlung für das Knochenmarkversagen und das AML-Risiko. Patienten mit FA vertragen jedoch die üblichen Konditionierungschemotherapien und Strahlentherapien vor einer Transplantation aufgrund des DNA-Reparaturdefekts außerordentlich schlecht, weshalb speziell angepasste Protokolle mit reduzierter Intensität erforderlich sind.

Die konkrete FA-Komplementationsgruppe hat direkte klinische Konsequenzen. FANCB ist X-chromosomal (die einzige X-chromosomale Komplementationsgruppe): Trägerinnen haben kein erhöhtes Krebsrisiko, hemizygote Männer sind jedoch schwer betroffen. Biallelische pathogene Varianten in FANCD1 bedeuten biallelische BRCA2-Varianten; diese Patienten haben den schwersten FA-Phänotyp, das früheste Knochenmarkversagen und das höchste zusätzliche Krebsrisiko (Medulloblastom, Wilms-Tumor). Biallelische FANCN-Varianten bedeuten biallelische PALB2-Varianten. Biallelische FANCJ-Varianten bedeuten biallelische BRIP1-Varianten. Diese Überschneidung mit bekannten erblichen Krebsgenen ist für heterozygote Familienangehörige relevant: Träger von FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 und FANCJ/BRIP1 haben ein heterozygotes Krebsrisiko.

Biallelische pathogene Varianten in FANCD1 bedeuten biallelische BRCA2-Varianten, der schwerste FA-Phänotyp mit dem frühesten Krebsbeginn, einschließlich Medulloblastom und Wilms-Tumor im Kindesalter. Träger sind BRCA2-Heterozygote mit erhöhtem Risiko für Brust- und Eierstockkrebs.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine erbliche Störung der DNA-Reparatur, die durch eine fortschreitende Panzytopenie mit Knochenmarkversagen, variable angeborene Fehlbildungen und eine Veranlagung zur Entwicklung hämatologischer oder solider Tumoren gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Hämatopoetische Stammzelltransplantation unter Verwendung einer FA-spezifischen Konditionierung mit reduzierter Intensität; Androgene (Oxymetholon) als Überbrückungstherapie; Krebsfrüherkennung für Kopf-/Hals- und gynäkologische Malignome; Gentherapie in klinischen Studien

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Fanconi pancytopenia; Fanconi's anemia; pancytopenia, congenital; Panmyelopathy, Fanconi; primary erythroid hypoplasia

Enthält 22 verwandte Untertypen ↓
  • Fanconi anemia complementation group A
  • Fanconi anemia complementation group B
  • Fanconi anemia complementation group C
  • Fanconi anemia complementation group D1
  • Fanconi anemia complementation group D2
  • Fanconi anemia complementation group E
  • Fanconi anemia complementation group F
  • Fanconi anemia complementation group G
  • Fanconi anemia complementation group I
  • Fanconi anemia complementation group J
  • Fanconi anemia complementation group L
  • Fanconi anemia complementation group N
  • Fanconi anemia complementation group O
  • Fanconi anemia complementation group P
  • Fanconi anemia complementation group Q
  • Fanconi anemia complementation group R
  • Fanconi anemia complementation group T
  • Fanconi anemia complementation group U
  • Fanconi anemia complementation group V
  • fanconi anemia, complementation group 10
  • Fanconi anemia, complementation group S
  • Fanconi anemia, complementation group W
MONDO:0019391Orphanet 84MedGen 41967

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

23 Komplementationsgruppen erfordern die gleichzeitige Untersuchung von 23 Genen. Die sequenzielle Testung einzelner Gene oder begrenzter Panels ist unpraktisch. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle FA-Gene in einem einzigen Test und ermöglicht eine schnelle Zuordnung zur Komplementationsgruppe.

Der Chromosomenbruchtest diagnostiziert eine FA, nicht jedoch das betroffene Gen, das für die Transplantationsplanung benötigt wird

Der diagnostische Goldstandard für die Fanconi-Anämie ist der Chromosomenbruchtest (mit Diepoxybutan oder Mitomycin C), der den charakteristischen Defekt der DNA-Reparatur bei FA nachweist, jedoch nicht angibt, welche Komplementationsgruppe oder welches Gen verantwortlich ist. Die Bestimmung der Komplementationsgruppe (früher durch Zellfusionsexperimente) ist erforderlich für die Gestaltung des Konditionierungsprotokolls für die HSZT (bei einigen Gruppen sind angepasste Protokolle nötig), für die Planung der Intensität der Krebsvorsorge (FANCD1/FANCD2 beeinflussen das Risikoprofil) und für die familiäre Kaskadentestung (um festzustellen, welche Verwandten möglicherweise heterozygote Krebsrisikovarianten tragen). Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle 23 FA-Komplementationsgruppen-Gene gleichzeitig und ermöglicht so die Zuordnung der Komplementationsgruppe schnell anhand einer einzigen DNA-Probe.

Heterozygote Träger von FA-Genen in der Familie können ein erbliches Krebsrisiko tragen, das eine eigene Vorsorge erfordert

Familien von FA-Patienten enthalten zwangsläufig heterozygote Anlageträger. Wenn die FA-Komplementationsgruppe BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) oder BRCA1 (FANCS) betrifft, tragen heterozygote Familienangehörige ein erbliches Risiko für Brust- und Eierstockkrebs, das eine gezielte Überwachung erfordert. Ein Elternteil eines betroffenen Kindes mit FANCD1 , das zwangsläufig heterozygoter BRCA2-Träger ist, benötigt umgehend ein Management für erblichen Krebs im Zusammenhang mit BRCA2: jährliche Brust-MRT, Überwachungsprotokolle nach NCCN, Abwägung risikomindernder Operationen. Die Bestimmung der FA-Komplementationsgruppe aus der Ganzgenomsequenzierung führt daher direkt zu einer angemessenen genetischen Beratung bei erblichem Krebs für alle Verwandten ersten Grades, die zwangsläufig Anlageträger sind.

Weitere hämatologisch conditions

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