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Relatório de condições · Hematológicas

Hemofilia

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em F8 e F9 que causam distúrbios hemorrágicos, permitindo uma terapêutica de substituição de fatores adequada e a estratificação do risco de inibidores.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Distúrbios hemorrágicos hereditários em que o sangue não coagula corretamente porque um fator de coagulação está em falta ou reduzido: o fator VIII na hemofilia A e o fator IX na hemofilia B. Afeta sobretudo os homens, e as portadoras podem ter sintomas hemorrágicos mais leves.

A hemofilia A e a hemofilia B são distúrbios hemorrágicos recessivos ligados ao cromossoma X, causados por mutações em F8 (fator VIII) e F9 (fator IX), respetivamente. Estes genes codificam fatores da coagulação essenciais que formam o complexo tenase intrínseco, uma etapa crítica da cascata da coagulação. Variantes F8 ou F9 com perda de função prejudicam a geração de trombina e a eficiência da coagulação, provocando hemorragias espontâneas e induzidas por traumatismo. A hemofilia A afeta cerca de 1 em cada 5.000 homens; a hemofilia B afeta cerca de 1 em cada 30.000 homens. A gravidade está associada aos níveis de fatores: grave (<1% de atividade), moderada (1-5%) e ligeira (>5-40%). As manifestações clínicas incluem hemartroses (hemorragias articulares), hematomas musculares, hemorragia intracraniana e hemorragias espontâneas nas formas graves.

Cerca de 50% dos casos graves de hemofilia A são causados por uma única mutação recorrente, uma inversão do intrão 22 (Inv22), que perturba a estrutura de F8 através de recombinação intracromossómica. Foram identificadas mais de 2.500 variantes de F8 e mais de 1.100 variantes de F9. As mulheres portadoras podem apresentar sintomas hemorrágicos ligeiros devido à inativação enviesada do cromossoma X (lionização). Cerca de 30% dos doentes com hemofilia A desenvolvem anticorpos inibidores (aloimunização) contra o fator VIII durante o tratamento, uma complicação grave que requer gestão especializada com concentrado de complexo protrombínico ativado (aPCC) ou fator VIII recombinante com atividade de bypass em dose elevada. O desenvolvimento de inibidores é particularmente frequente em doentes com hemofilia A grave e mutações Inv22.

Um diagnóstico de variante patogénica confirmada em F8 ou F9 permite uma terapêutica de substituição de fatores adequada, melhorando drasticamente os resultados através do fator VIII ou IX recombinante ou derivado do plasma. A classificação da gravidade (grave, moderada, ligeira), com base nos níveis de fatores e no tipo de variante, orienta a intensidade do tratamento. A substituição profilática de fatores previne as hemartroses e permite uma atividade normal. Os produtos de fatores de semivida prolongada reduzem agora substancialmente a carga de perfusões. Os doentes com hemofilia A grave e mutações Inv22 apresentam um risco particularmente elevado de desenvolver inibidores; a terapia de tolerância imunitária (substituição de fatores em dose elevada) pode prevenir ou reverter a formação de inibidores. O diagnóstico genético permite identificar mulheres portadoras, que podem ter sintomas hemorrágicos e necessitar de testes e aconselhamento.

A inversão do intrão 22 de F8 (Inv22) causa cerca de 50% dos casos de hemofilia A grave; trata-se de uma variante estrutural que requer métodos de deteção especializados e prevê um elevado risco de desenvolvimento de inibidores.

A condição que analisamos

Recessiva ligada ao X

Um grupo de distúrbios hemorrágicos causados pela deficiência do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B) da coagulação.

O que muda com um diagnóstico

Terapêutica de substituição de fatores, produtos de fatores de semivida prolongada, emicizumab (anticorpo biespecífico), terapia de tolerância imunitária

Genes analisados

Inclui 17 subtipos relacionados ↓
  • acquired factor XI deficiency
  • acquired hemophilia
  • acquired hemophilia A
  • acquired hemophilia B
  • congenital factor XI deficiency
  • factor XI deficiency
  • hemophilia A
  • hemophilia A with vascular abnormality
  • hemophilia B
  • mild hemophilia A
  • mild hemophilia B
  • moderately severe hemophilia A
  • moderately severe hemophilia B
  • severe hemophilia A
  • severe hemophilia B
  • symptomatic form of hemophilia A in female carriers
  • symptomatic form of hemophilia B in female carriers
MONDO:0018660Orphanet 448MedGen 146334

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão para hemofilia podem não detetar grandes deleções e variantes estruturais. A inversão do intrão 22 de F8 requer uma deteção especializada; o sequenciamento padrão de leituras curtas é insuficiente.

A inversão do intrão 22 de F8 requer métodos de deteção especializados

A deteção da hemofilia baseia-se em testes especializados de F8/F9. Grandes deleções (frequentes na hemofilia) podem não ser detetadas apenas pelo sequenciamento do exoma; é frequentemente necessária a amplificação de sondas dependente de ligação múltipla (MLPA). A inversão Inv22 (responsável por cerca de 50% dos casos de hemofilia A grave) é causada por recombinação intracromossómica entre os intrões 22 e 1 e não pode ser detetada de forma fiável pelo WGS padrão de leituras curtas. A deteção da Inv22 requer PCR de longo alcance, Southern blot ou sequenciamento de leituras longas. O sequenciamento do genoma completo com capacidade de leituras longas e análise suplementar de variantes estruturais pode detetar a Inv22 e grandes deleções que as abordagens padrão não identificam.

O subtipo genético prevê o risco de inibidores e orienta a intensidade da profilaxia

Um diagnóstico de variante patogénica em F8 ou F9 permite uma terapêutica de substituição de fatores adequada e a estratificação do risco. Os doentes com hemofilia A grave e mutações Inv22 apresentam um risco de cerca de 30-40% de desenvolver anticorpos inibidores, uma aloimunização que requer terapêutica de bypass especializada. A terapia de tolerância imunitária (substituição de fatores em dose elevada) pode prevenir ou reverter a formação de inibidores, mas a identificação precoce de mutações Inv22 é essencial para estratégias preventivas. O diagnóstico genético permite identificar mulheres portadoras, que podem ter sintomas hemorrágicos. A substituição profilática de fatores previne as hemartroses e permite uma atividade física normal.

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