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Rapport sur les affections · Hématologie

Anémie de Fanconi

Le séquençage du génome entier analyse simultanément les 23 gènes des groupes de complémentation de l'anémie de Fanconi, seule méthode pratique pour déterminer le gène responsable, une distinction qui influe directement sur la planification de la greffe et la prise en charge continue du risque de cancer.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec chaque kit

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À propos de ce condition

Maladie génétique héréditaire rare caractérisée par une anomalie de la réparation de l'ADN, entraînant une insuffisance médullaire progressive, un risque accru de cancer et diverses malformations physiques congénitales.

L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie de la réparation de l'ADN à transmission autosomique récessive (et, dans un cas, liée à l'X), causée par des variants pathogènes dans les gènes codant pour l'un ou l'autre composant de la voie de réponse aux dommages de l'ADN Fanconi-BRCA. L'AF est génétiquement hétérogène : 23 groupes de complémentation ont été définis (de FANC-A à FANC-V, avec des sous-groupes supplémentaires), correspondant à 23 gènes distincts. Les variants pathogènes de FANCA sont responsables d'environ 60 à 70 % des cas d'AF ; FANCC (environ 10 %) et FANCG (environ 10 %) sont les suivants les plus fréquents. L'AF touche environ 1 naissance sur 130 000, avec des fréquences plus élevées dans certaines populations : FANCC c.711+4A>T est fréquent chez les juifs ashkénazes (fréquence de porteurs d'environ 1 sur 90), et les délétions de FANCA sont plus fréquentes chez les Roms espagnols.

L'AF se caractérise par une combinaison variable de : anomalies physiques congénitales (malformations du pouce et du radius, petite taille, taches café au lait, malformations rénales, anomalies cardiaques, présentes chez environ 60 à 75 % des patients) ; insuffisance médullaire progressive (anémie aplasique, généralement diagnostiquée au cours de la première décennie) ; et risque de cancer nettement accru, en particulier de leucémie aiguë myéloïde (LAM) et de carcinome épidermoïde de la tête et du cou. L'âge médian de survenue de l'insuffisance médullaire est d'environ 7 ans. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (greffe de CSH) est le seul traitement curatif de l'insuffisance médullaire et du risque de LAM, mais les patients atteints d'AF tolèrent très mal la chimiothérapie et la radiothérapie de conditionnement standard en raison de leur déficit de réparation de l'ADN, ce qui nécessite des protocoles d'intensité réduite spécialement conçus.

Le groupe de complémentation spécifique de l'AF a des implications cliniques directes. FANCB est lié à l'X (le seul groupe de complémentation lié à l'X) : les femmes porteuses n'ont pas de risque de cancer accru, mais les hommes hémizygotes sont gravement atteints. Les variants pathogènes biallèliques de FANCD1 correspondent à un BRCA2 biallélique ; ces patients présentent le phénotype d'AF le plus sévère, l'insuffisance médullaire la plus précoce et les risques de cancers associés les plus élevés (médulloblastome, tumeur de Wilms). Les variants pathogènes biallèliques de FANCN correspondent à un PALB2 biallélique. Les variants biallèliques de FANCJ correspondent à un BRIP1 biallélique. Ce chevauchement avec des gènes de cancers héréditaires connus a des implications pour les membres hétérozygotes de la famille : les porteurs de FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 et FANCJ/BRIP1 présentent un risque de cancer hétérozygote.

Les variants pathogènes biallèliques de FANCD1 correspondent à un BRCA2 biallélique, le phénotype d'AF le plus sévère, avec une survenue précoce des cancers, notamment le médulloblastome et la tumeur de Wilms chez l'enfant. Les porteurs sont des hétérozygotes BRCA2 présentant un risque accru de cancer du sein et de l'ovaire.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie héréditaire de la réparation de l'ADN caractérisée par une pancytopénie progressive avec insuffisance médullaire, des malformations congénitales variables et une prédisposition au développement de tumeurs hématologiques ou solides.

Ce que change un diagnostic

Greffe de cellules souches hématopoïétiques avec conditionnement à intensité réduite spécifique à l'AF ; androgènes (oxymétholone) comme traitement d'attente ; surveillance oncologique des cancers des voies aérodigestives supérieures et gynécologiques ; thérapie génique dans le cadre d'essais cliniques

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Fanconi pancytopenia; Fanconi's anemia; pancytopenia, congenital; Panmyelopathy, Fanconi; primary erythroid hypoplasia

Inclut 22 sous-types associés ↓
  • Fanconi anemia complementation group A
  • Fanconi anemia complementation group B
  • Fanconi anemia complementation group C
  • Fanconi anemia complementation group D1
  • Fanconi anemia complementation group D2
  • Fanconi anemia complementation group E
  • Fanconi anemia complementation group F
  • Fanconi anemia complementation group G
  • Fanconi anemia complementation group I
  • Fanconi anemia complementation group J
  • Fanconi anemia complementation group L
  • Fanconi anemia complementation group N
  • Fanconi anemia complementation group O
  • Fanconi anemia complementation group P
  • Fanconi anemia complementation group Q
  • Fanconi anemia complementation group R
  • Fanconi anemia complementation group T
  • Fanconi anemia complementation group U
  • Fanconi anemia complementation group V
  • fanconi anemia, complementation group 10
  • Fanconi anemia, complementation group S
  • Fanconi anemia, complementation group W
MONDO:0019391Orphanet 84MedGen 41967

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

L'existence de 23 groupes de complémentation nécessite d'évaluer 23 gènes simultanément. L'analyse séquentielle gène par gène ou par panel restreint n'est pas adaptée. Le séquençage du génome entier analyse tous les gènes de l'AF en un seul test, permettant d'identifier rapidement le groupe de complémentation.

Le test de cassure chromosomique permet de diagnostiquer l'AF, mais pas le gène en cause, information nécessaire à la planification de la greffe

La référence diagnostique de l'anémie de Fanconi est le test de cassure chromosomique (au diépoxybutane ou à la mitomycine C), qui met en évidence le défaut caractéristique de réparation de l'ADN de l'AF, mais n'identifie pas le groupe de complémentation ni le gène responsable. La détermination du groupe de complémentation (historiquement réalisée par des expériences de fusion cellulaire) est nécessaire pour concevoir le protocole de conditionnement de la greffe de CSH (certains groupes nécessitent des protocoles adaptés), planifier l'intensité de la surveillance du cancer (FANCD1/FANCD2 modifient le profil de risque) et réaliser le dépistage en cascade dans la famille (afin d'identifier les apparentés susceptibles de porter des variants hétérozygotes de prédisposition au cancer). Le séquençage du génome entier analyse simultanément les 23 gènes des groupes de complémentation de l'AF, permettant d'attribuer rapidement le groupe de complémentation à partir d'un seul échantillon d'ADN.

Les porteurs hétérozygotes d'un gène de l'AF dans la famille peuvent présenter un risque héréditaire de cancer nécessitant une surveillance propre

Les familles de patients atteints d'AF comptent des porteurs hétérozygotes obligatoires. Lorsque le groupe de complémentation de l'AF concerne BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) ou BRCA1 (FANCS), les membres hétérozygotes de la famille présentent un risque héréditaire de cancer du sein et de l'ovaire nécessitant une surveillance dédiée. Un parent d'un enfant atteint de FANCD1 qui est un hétérozygote obligatoire de BRCA2 nécessite une prise en charge immédiate du cancer héréditaire lié à BRCA2 : IRM mammaire annuelle, protocoles de surveillance du NCCN, et discussion d'une chirurgie de réduction du risque. L'identification du groupe de complémentation de l'AF par séquençage du génome entier conduit directement à un conseil génétique en cancer héréditaire approprié pour tous les apparentés au premier degré qui sont des porteurs obligatoires.

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