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Rapporto sulle condizioni · Ematologico

Anemia di Fanconi

La sequenziazione dell'intero genoma valuta simultaneamente tutti i 23 geni dei gruppi di complementazione dell'anemia di Fanconi, unico modo pratico per determinare quale gene sia responsabile: una distinzione che incide direttamente sulla pianificazione del trapianto e sulla gestione oncologica a lungo termine.

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Informazioni su questo condition

Una rara malattia genetica ereditaria caratterizzata da un difetto nella riparazione del DNA, che causa insufficienza midollare progressiva, un aumentato rischio di sviluppare tumori e diverse anomalie fisiche congenite.

L'anemia di Fanconi (FA) è un disturbo della riparazione del DNA autosomico recessivo (e in un caso legato al cromosoma X), causato da varianti patogenetiche nei geni che codificano per un qualsiasi componente della via di risposta al danno del DNA Fanconi anemia-BRCA. La FA è geneticamente eterogenea: sono stati definiti 23 gruppi di complementazione (da FANC-A a FANC-V, con sottogruppi aggiuntivi), corrispondenti a 23 geni distinti. Le varianti patogenetiche di FANCA sono responsabili di circa il 60-70% dei casi di FA; seguono FANCC (circa 10%) e FANCG (circa 10%). La FA colpisce circa 1 nascita su 130.000, con frequenze più elevate in specifiche popolazioni: la variante FANCC c.711+4A>T è comune negli ebrei askenaziti (frequenza dei portatori di circa 1 su 90), mentre le delezioni di FANCA sono più frequenti nelle popolazioni Rom spagnole.

La FA si caratterizza per una combinazione variabile di: anomalie fisiche congenite (malformazioni del pollice e del raggio radiale, bassa statura, macchie café-au-lait, malformazioni renali, difetti cardiaci, presenti in circa il 60-75% dei pazienti); insufficienza midollare progressiva (anemia aplastica, che si manifesta tipicamente nel primo decennio di vita); e un rischio oncologico marcatamente elevato, in particolare di leucemia mieloide acuta e carcinoma squamocellulare della testa e del collo. L'età mediana di insorgenza dell'insufficienza midollare è di circa 7 anni. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è l'unico trattamento curativo per l'insufficienza midollare e per il rischio di LMA, ma i pazienti con FA tollerano estremamente male i regimi di condizionamento chemioterapici e radioterapici standard, a causa del deficit di riparazione del DNA, e richiedono protocolli specifici a intensità ridotta.

Lo specifico gruppo di complementazione della FA ha implicazioni cliniche dirette. FANCB è legato al cromosoma X (l'unico gruppo di complementazione legato al cromosoma X): le femmine portatrici non presentano un rischio oncologico aumentato, mentre i maschi emizigoti sono gravemente colpiti. Le varianti patogenetiche di FANCD1 sono BRCA2 bialleliche; questi pazienti presentano il fenotipo di FA più grave, l'insufficienza midollare più precoce e i rischi oncologici aggiuntivi più elevati (medulloblastoma, tumore di Wilms). Le varianti patogenetiche bialleliche di FANCN sono PALB2 bialleliche. Le varianti bialleliche di FANCJ sono BRIP1 bialleliche. Questa sovrapposizione con geni noti per tumori ereditari ha implicazioni per i familiari eterozigoti: i portatori di FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 e FANCJ/BRIP1 presentano un rischio oncologico eterozigote.

Le varianti patogenetiche di FANCD1 sono BRCA2 bialleliche, il fenotipo di FA più grave, con l'esordio oncologico più precoce, incluso il medulloblastoma pediatrico e il tumore di Wilms. I portatori sono eterozigoti per BRCA2, con rischio aumentato di tumore del seno e dell'ovaio.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

L'anemia di Fanconi (FA) è una malattia ereditaria della riparazione del DNA caratterizzata da pancitopenia progressiva con insufficienza midollare, malformazioni congenite variabili e predisposizione allo sviluppo di tumori ematologici o solidi.

Cosa cambia con una diagnosi

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche con condizionamento a intensità ridotta specifico per FA; androgeni (oxymetholone) come terapia ponte; sorveglianza oncologica per neoplasie della testa/collo e ginecologiche; terapia genica in sperimentazione clinica

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Fanconi pancytopenia; Fanconi's anemia; pancytopenia, congenital; Panmyelopathy, Fanconi; primary erythroid hypoplasia

Include 22 sottotipi correlati ↓
  • Fanconi anemia complementation group A
  • Fanconi anemia complementation group B
  • Fanconi anemia complementation group C
  • Fanconi anemia complementation group D1
  • Fanconi anemia complementation group D2
  • Fanconi anemia complementation group E
  • Fanconi anemia complementation group F
  • Fanconi anemia complementation group G
  • Fanconi anemia complementation group I
  • Fanconi anemia complementation group J
  • Fanconi anemia complementation group L
  • Fanconi anemia complementation group N
  • Fanconi anemia complementation group O
  • Fanconi anemia complementation group P
  • Fanconi anemia complementation group Q
  • Fanconi anemia complementation group R
  • Fanconi anemia complementation group T
  • Fanconi anemia complementation group U
  • Fanconi anemia complementation group V
  • fanconi anemia, complementation group 10
  • Fanconi anemia, complementation group S
  • Fanconi anemia, complementation group W
MONDO:0019391Orphanet 84MedGen 41967

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I 23 gruppi di complementazione richiedono la valutazione simultanea di 23 geni. L'analisi sequenziale di singoli geni o mediante pannelli limitati risulta poco pratica. Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i geni associati alla FA in un unico test, consentendo una rapida identificazione del gruppo di complementazione.

Il test di rottura cromosomica diagnostica la FA, ma non il gene responsabile, informazione necessaria per la pianificazione del trapianto

Il gold standard diagnostico per l'anemia di Fanconi è il test di rottura cromosomica (con diepossibutano o mitomicina C), che dimostra il caratteristico difetto di riparazione del DNA della FA ma non identifica quale gruppo di complementazione o gene sia responsabile. La determinazione del gruppo di complementazione (in passato eseguita tramite esperimenti di fusione cellulare) è necessaria per la progettazione del protocollo di condizionamento per l'HSCT (alcuni gruppi richiedono protocolli modificati), per la pianificazione dell'intensità della sorveglianza oncologica (FANCD1/FANCD2 influenzano il profilo di rischio) e per il test a cascata sui familiari (per identificare quali parenti possano essere portatori di varianti di suscettibilità oncologica eterozigoti). La sequenziazione dell'intero genoma valuta simultaneamente tutti i 23 geni dei gruppi di complementazione della FA, fornendo rapidamente l'assegnazione del gruppo di complementazione da un singolo campione di DNA.

I familiari eterozigoti per un gene dell'anemia di Fanconi possono presentare un rischio oncologico ereditario che richiede una sorveglianza dedicata

Le famiglie dei pazienti con FA includono necessariamente portatori eterozigoti. Quando il gruppo di complementazione della FA coinvolge BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) o BRCA1 (FANCS), i familiari eterozigoti presentano un rischio ereditario di tumore del seno e dell'ovaio che richiede una sorveglianza dedicata. Un genitore di un figlio affetto da FANCD1 che sia necessariamente eterozigote per BRCA2 necessita di una gestione immediata del rischio oncologico ereditario associato a BRCA2: risonanza magnetica annuale della mammella, protocolli di sorveglianza NCCN, valutazione di interventi chirurgici di riduzione del rischio. L'identificazione del gruppo di complementazione della FA tramite la sequenziazione dell'intero genoma porta direttamente a una consulenza appropriata sui tumori ereditari per tutti i familiari di primo grado che sono necessariamente portatori.

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