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Relatório de condições · Hematológicas

Doença Falciforme

O sequenciamento do genoma completo caracteriza o genótipo HBB completo, incluindo combinações heterozigóticas compostas, loci modificadores da gravidade e variantes da alfa-talassemia co-herdadas que os rastreios de portadores habituais não detetam sistematicamente.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma perturbação hereditária dos glóbulos vermelhos causada por variantes no gene HBB. Os glóbulos vermelhos adquirem uma forma rígida em foice, o que provoca anemia, crises dolorosas, infeções e lesões de órgãos. Os portadores (traço falciforme) geralmente não têm sintomas.

A doença falciforme (DF) é uma hemoglobinopatia autossómica recessiva causada por uma substituição de ácido glutâmico por valina no códão 6 do gene da beta-globina (HBB p.Glu7Val; rs334). Esta variante de nucleótido único faz com que a hemoglobina S (HbS) polimerize em condições de baixa oxigenação, deformando os eritrócitos numa forma rígida em foice. Estas células deformadas obstruem pequenos vasos sanguíneos, desencadeando crises vaso-oclusivas, anemia hemolítica e lesões orgânicas progressivas em quase todos os sistemas, incluindo o baço, os rins, os pulmões, o cérebro e o esqueleto. A doença falciforme afeta cerca de 300.000 recém-nascidos por ano em todo o mundo, com a maior prevalência na África subsariana, na Índia e no Médio Oriente, embora ocorra em todas as populações.

A arquitetura genotípica da doença falciforme é mais complexa do que o quadro clássico HbSS. A doença HbSC (HBB Glu7Val/Glu6Lys) e a talassemia beta-HbS (HbS/beta⁰ ou HbS/beta⁺) produzem fenótipos clínicos distintos, com perfis de gravidade e implicações terapêuticas diferentes. A gravidade é ainda modulada pelos níveis de hemoglobina fetal (HbF), influenciados por variantes em BCL11A, HBS1L-MYB e no próprio locus HBB, e pela alfa-talassemia co-herdada (deleções em HBA1/HBA2), que reduz a polimerização da HbS e está associada a uma doença mais leve. O rastreio de portadores com dois alelos habitual identifica a variante Glu7Val central, mas não foi concebido para revelar toda a complexidade genotípica que determina a evolução da doença de cada indivíduo.

A identificação do estado de portador antes ou durante a gravidez é o principal caso de utilização do teste genético em famílias sem um membro afetado anteriormente. O teste em cascata em famílias de portadores conhecidos e a genotipagem confirmatória de resultados positivos no rastreio neonatal são indicações clínicas habituais. Para doentes afetados, a genotipagem completa, incluindo os loci moduladores da HbF e a alfa-talassemia co-herdada, é cada vez mais reconhecida como relevante para prever a resposta à hidroxiureia e orientar os critérios de elegibilidade para transplante de medula óssea.

HbSS, HbSC, talassemia HbS-beta⁰ e talassemia HbS-beta⁺ têm cada um prognósticos clínicos distintos. O genótipo HBB, por si só, não prevê a gravidade; os loci modificadores e as variantes co-herdadas fazem parte do quadro completo.

As 5 doenças que analisamos

Doença Falciforme

Autossómica recessiva

Uma hemoglobinopatia causada pela hemoglobina S, isoladamente ou em combinação com outra variante do HBB, que conduz a anemia hemolítica e crises de oclusão vasculare.

O que muda com um diagnóstico

Hidroxiureia (indução de HbF), voxelotor, crizanlizumab, L-glutamina; transplante curativo de células-tronco hematopoiéticas e terapia génica (exagamglogene autotemcel)

Genes analisados

Também conhecida como

Haemoglobin S disease; Haemoglobin S disease without crisis; Hb-S/Hb-C disease; HbS disease; Hemoglobin S disease; HPA 1 recognition polymorphism, beta-globin-related; HPA1; sickle cell anemia; Sickle Cell Disease; sickle-cell/Hb-C disease without crisis; sickling disorder due to Haemoglobin S; sickling disorder due to Hemoglobin S

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • sickle cell disease due to hemoglobin S and a non-S/non-C hemoglobin variant
  • sickle cell S-Lepore disease
  • sickle cell S-O Arab disease
  • sickle cell-hemoglobin c disease syndrome
MONDO:0011382OMIM 603903Orphanet 232MedGen 287

Doença Falciforme-Beta-Talassémia

Autossómica recessiva

Uma forma de doença falciforme em que uma cópia do gene HBB tem a variante falciforme e a outra tem uma variante de beta-talassémia; a gravidade varia de ligeira a tão grave como a anemia falciforme.

O que muda com um diagnóstico

As necessidades de cuidados são semelhantes às de outras formas de doença falciforme, incluindo a prevenção de infeções e a monitorização de complicações.

Também conhecida como

Haemoglobin sickle-beta thalassemia; Hb S beta-thalassemia; HbS - beta-thalassemia; HbS-beta-thalassemia syndrome; Hemoglobin sickle-beta thalassemia; S-Beta thalassemia; sickle beta thalassemia; sickle cell - beta-thalassemia disease; sickle cell-Beta thalassemia

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • sickle cell-beta plus-thalassemia
  • sickle cell-beta zero-thalassemia
MONDO:0016668Orphanet 251359MedGen 452211

Doença Falciforme-Hemoglobina D

Autossómica recessiva

Uma forma de doença falciforme causada por uma variante falciforme e uma variante da hemoglobina D no gene HBB.

O que muda com um diagnóstico

As necessidades de cuidados são semelhantes às de outras formas de doença falciforme, incluindo a prevenção de infeções e a monitorização de complicações.

Também conhecida como

HbSD disease; sickle cell - haemoglobin D disease; sickle cell - hemoglobin D disease

MONDO:0016670Orphanet 251370MedGen 452366

Doença Falciforme-Hemoglobina E

Autossómica recessiva

Uma forma de doença falciforme causada por uma variante falciforme e uma variante da hemoglobina E no gene HBB, normalmente menos grave do que a anemia falciforme.

O que muda com um diagnóstico

As necessidades de cuidados são semelhantes às de outras formas de doença falciforme, incluindo a prevenção de infeções e a monitorização de complicações.

Também conhecida como

HbSE disease

MONDO:0016671Orphanet 251375MedGen 1669602

Doença Falciforme-Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal

Autossómica recessiva

Herança da variante falciforme juntamente com uma alteração que mantém a produção de hemoglobina fetal elevada até à idade adulta, o que normalmente protege contra a falciformização; por isso, os sintomas são tipicamente ligeiros ou inexistentes.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição explica os resultados dos análises ao sangue e é relevante para o planeamento familiar.

Também conhecida como

HPFH-sickle cell disease syndrome

MONDO:0016672Orphanet 251380MedGen 1679967

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste convencional de portadores deteta a variante Glu7Val. Não caracteriza o genótipo completo, os loci modificadores nem as variantes herdadas em conjunto que determinam a evolução clínica.

A combinação heterozigótica composta é tão importante como o estado de portador

Uma pessoa que herda um alelo HbS e um alelo de beta-talassemia tem doença falciforme, e não apenas traço falciforme. Os testes habituais de portador com duas variantes foram concebidos para detetar a substituição rs334 Glu7Val, mas não estão otimizados para caracterizar simultaneamente os alelos de beta-talassemia em todo o gene HBB. O sequenciamento do genoma completo lê toda a sequência codificante e reguladora do HBB, identificando qualquer variante de beta-talassemia co-herdada juntamente com o alelo Glu7Val, e determinando se o risco de um casal de portadores é de HbSS, HbSC, talassemia HbS-beta ou traço HbS.

Os loci modificadores da HbF e a coexistência de alfa-talassemia não são visíveis nos painéis convencionais

O nível de hemoglobina fetal é o modificador mais forte conhecido da gravidade da doença falciforme. Uma HbF elevada suprime a polimerização da HbS, reduzindo os episódios de oclusão vasculare e as lesões de órgãos. Os níveis de HbF são regulados por variantes comuns em BCL11A (rs1427407), na região intergénica HBS1L-MYB (rs28384513) e no local Xmn1 do locus HBB. A alfa-talassemia herdada em conjunto (deleções dos genes HBA1/HBA2) modula ainda mais a gravidade da doença. Nenhum destes loci modificadores está incluído nos rastreios convencionais de dois alelos ou nos painéis de hemoglobinopatias. O sequenciamento do genoma completo capta todos eles em simultâneo com o genótipo principal do HBB.

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