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Relatório de condições · Hematológicas

Doença de von Willebrand

O sequenciamento do genoma completo lê o gene VWF completo (um dos maiores do genoma, com 178 kb), distingue os 6 subtipos e identifica a variante específica que determina se a desmopressina, o concentrado de fator ou a transfusão de plaquetas é o tratamento adequado.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença hemorrágica hereditária causada por deficiência ou disfunção do fator de von Willebrand, uma proteína essencial para a coagulação do sangue.

A doença de von Willebrand (DvW) é a perturbação hemorrágica hereditária mais comum, causada por defeitos quantitativos ou qualitativos no fator de von Willebrand (VWF), uma glicoproteína multimérica de grandes dimensões essencial para a adesão plaquetária e como transportador do fator de coagulação VIII. A DvW afeta até 1% da população segundo critérios laboratoriais, embora a doença clinicamente significativa, que requer tratamento, seja estimada em 1 em cada 1.000 a 1 em cada 10.000. A DvW classifica-se em três tipos principais: tipo 1 (défice parcial de VWF, ~70-80% dos casos), tipo 2 (defeitos qualitativos do VWF, subdivididos em 2A, 2B, 2M e 2N) e tipo 3 (défice completo de VWF, grave e raro).

A apresentação clínica varia desde hemorragias mucocutâneas ligeiras (equimoses fáceis, hemorragia prolongada após cortes, menorragia (hemorragia menstrual intensa), hemorragia excessiva após procedimentos dentários) até hemorragias potencialmente fatais na DvW tipo 3. A DvW é um dos diagnósticos mais frequentemente não identificados em hematologia: muitos doentes são dispensados com o argumento de 'equimoses fáceis', mulheres com menorragia são submetidas a anos de investigação sem que a DvW seja considerada, e complicações hemorrágicas cirúrgicas ocorrem sem identificação genética prévia. Os testes de coagulação de rotina (TP, TTPa) são frequentemente normais no tipo 1 e em algumas variantes do tipo 2.

O tratamento depende inteiramente do subtipo de DvW. A desmopressina (DDAVP), que liberta o VWF armazenado nas células endoteliais, é eficaz na maioria dos doentes com tipo 1, mas está contraindicada no tipo 2B (agrava a trombocitopenia ao libertar VWF disfuncional que causa aglutinação plaquetária). O tipo 2N e o tipo 3 requerem concentrado de fator VIII contendo VWF. O tipo 2A pode ou não responder à DDAVP, consoante a variante específica. Esta distinção, determinante para o tratamento, entre subtipos exige a genotipagem molecular do VWF: os testes laboratoriais fenotípicos (antigénio do VWF, atividade do VWF, análise de multímeros) podem ser ambíguos ou flutuantes.

A DvW tipo 2B é agravada pela desmopressina (DDAVP), o tratamento de primeira linha habitual da DvW, porque a variante de VWF com ganho de função provoca a ligação espontânea das plaquetas. A administração de DDAVP a um doente com tipo 2B causa trombocitopenia aguda. A identificação do subtipo antes do tratamento é essencial.

A condição que analisamos

A doença de von Willebrand (DvW) hereditária é uma doença hemorrágica hereditária causada por uma anomalia genética que conduz a alterações quantitativas, estruturais ou funcionais do fator de Willebrand (fator de von Willebrand; VWF). Foram definidos dois grandes grupos de deficiência de VWF: o quantitativo, parcial (tipo 1) ou total (tipo 3), e o qualitativo (tipo 2), com vários subtipos (2A, 2B, 2M, 2N).

O que muda com um diagnóstico

Tipo 1: desmopressina (DDAVP); tipo 2A: ensaio com DDAVP ou concentrado de VWF; tipo 2B: concentrado de VWF (DDAVP contraindicada); tipo 2M: ensaio com DDAVP; tipo 2N: concentrado de VWF/FVIII; tipo 3: concentrado de VWF/FVIII; ácido tranexâmico para hemorragias mucosas

Genes analisados

Também conhecida como

congenital von willebrand's disease; hereditary von Willebrand disease (hereditary or acquired); vascular haemophilia; vascular hemophilia; von Willebrand disease; von Willebrand disorder; von Willebrand's-Jurgens' disease; von Willebrand-Jurgens disease

Inclui 11 subtipos relacionados ↓
  • Bernard-Soulier syndrome, type A2, autosomal dominant
  • GP1BA-related Bernard-Soulier syndrome
  • platelet-type von Willebrand disease
  • von Willebrand disease 1
  • von Willebrand disease 2
  • von Willebrand disease 3
  • von Willebrand disease type 2A
  • von Willebrand disease type 2B
  • von Willebrand disease type 2M
  • von Willebrand disease type 2N
  • Von Willebrand disease, X-linked form
MONDO:0019565Orphanet 903MedGen 1814986

Porquê a sequenciação do genoma completo

A fenotipagem laboratorial do VWF é notoriamente variável: os níveis de VWF flutuam com o stress, o grupo sanguíneo, o estado hormonal e doenças agudas. A genotipagem molecular fornece um diagnóstico permanente e inequívoco, que não se altera com o estado clínico do doente.

Os níveis de VWF flutuam: um resultado laboratorial normal não exclui a DvW, e o genótipo fornece uma resposta permanente

O VWF é uma proteína de fase aguda: os níveis aumentam com o stress, a cirurgia, a gravidez, a utilização de contracetivos orais e doenças agudas. Doentes com DvW tipo 1 podem apresentar níveis de VWF dentro do intervalo normal durante uma doença aguda ou a gravidez, o que leva a resultados laboratoriais falsamente negativos e a diagnósticos não identificados. O inverso também pode ocorrer: a repetição dos testes em estados sem stress pode produzir resultados anormais. Esta variabilidade gera incerteza diagnóstica, que é resolvida de forma permanente pela genotipagem molecular do VWF. Uma variante patogénica de VWF confirmada estabelece o diagnóstico independentemente das flutuações laboratoriais e permite planear de imediato o tratamento específico para o subtipo.

Mulheres com DvW não diagnosticada sofrem durante anos de menorragia não tratada e de risco de hemorragia pós-parto

A menorragia (hemorragia menstrual intensa) é o sintoma de apresentação mais comum da DvW nas mulheres. Estudos estimam que 5-20% das mulheres avaliadas por menorragia têm uma DvW subjacente que nunca foi investigada. Estas mulheres são submetidas a anos de avaliação ginecológica, suplementação de ferro e, por vezes, histerectomia, sem que a perturbação hemorrágica subjacente seja identificada. Durante a gravidez, os níveis de VWF aumentam fisiologicamente (normalizando frequentemente até ao parto) e descem rapidamente no pós-parto, criando uma janela de alto risco para hemorragia pós-parto. O diagnóstico genético antes da gravidez permite a substituição profilática de VWF durante o parto e o período pós-parto.

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