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Relatório de condições · Hematológicas

Deficiência de G6PD

O sequenciamento do genoma completo identifica o genótipo completo da G6PD, incluindo a classe de atividade específica da variante, necessária para distinguir a Classe I (hemólise grave e crónica) da Classe II-III (hemólise dependente de fatores desencadeantes) e da Classe IV (atividade normal), para uma prescrição segura de fármacos oxidantes.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma deficiência enzimática hereditária causada por variantes no gene G6PD. Os glóbulos vermelhos podem decompor-se (hemólise) após a toma de certos medicamentos, infeções ou ao comer favas. É uma das deficiências enzimáticas mais comuns em todo o mundo e afeta sobretudo os homens.

A deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é a enzimopatia humana mais comum, afetando uma estimativa de 400 a 500 milhões de pessoas em todo o mundo. A G6PD é codificada no cromossoma X (Xq28) e é a enzima limitante da via das pentoses-fosfato, que produz o NADPH necessário para regenerar a glutationa reduzida e proteger os glóbulos vermelhos de danos oxidativos. Os glóbulos vermelhos com deficiência de G6PD são altamente suscetíveis ao stress oxidativo, levando a episódios hemolíticos agudos quando desencadeados por fármacos oxidantes, infeção ou consumo de fava (favismo). A hiperbilirrubinemia neonatal é a consequência mais grave no período neonatal.

Mais de 200 variantes da G6PD foram caracterizadas e classificadas pela OMS em classes de atividade funcional: Classe I (deficiência grave, <10% de atividade, associada a anemia hemolítica crónica não esferocítica); Classe II (deficiência grave, <10% de atividade, hemólise aguda na exposição a oxidantes); Classe III (deficiência moderada, 10-60% de atividade, hemólise apenas com fatores desencadeantes oxidantes fortes); Classe IV (atividade normal, 60-150%); Classe V (atividade aumentada). As variantes de Classe II mais comuns são a G6PD Mediterrânica (c.563C>T, mais comum em populações mediterrânicas, do Médio Oriente e indianas), a G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, mais comum em pessoas de ascendência africana) e a G6PD Canton (c.1376G>T, comum em populações do Sudeste Asiático). A G6PD A- causa doença de Classe III; a G6PD Mediterrânica causa doença de Classe II, com episódios hemolíticos mais graves.

Vários fármacos têm interações clinicamente significativas. A primaquina e a tafenoquina, usadas na profilaxia da malária, requerem um estado de G6PD de Classe B (normal ou ligeiramente deficiente), segundo a FDA. A rasburicase está contraindicada na deficiência de G6PD porque causa hemólise aguda potencialmente fatal. O azul de metileno, importante como antídoto para a metemoglobinemia, não pode ser utilizado na deficiência de G6PD. A dapsona, a nitrofurantoína e alguns agentes quimioterápicos (como a doxorrubicina em doses elevadas) também apresentam interações. Existem diretrizes CPIC de Nível A para a rasburicase e a G6PD. A FDA exige a realização do teste de G6PD antes de prescrever a tafenoquina (Krintafel) para o tratamento da malária.

A G6PD está ligada ao cromossoma X. Os homens hemizigóticos expressam o fenótipo completo da G6PD do seu único alelo. As mulheres heterozigóticas têm dois cromossomas X (um normal e um com deficiência de G6PD), e o enviesamento da inativação do X cria um espetro que vai do fenótipo normal até ao fenótipo totalmente deficiente em G6PD nas mulheres heterozigóticas.

A condição que analisamos

Recessiva ligada ao X

Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, que predispõe a anemia hemolítica desencadeada por stress oxidativo.

O que muda com um diagnóstico

Evitar os desencadeadores oxidantes (primaquina, rasburicase, dapsona, nitrofurantoína); gestão dos episódios hemolíticos agudos (suporte, transfusão); fototerapia neonatal/transfusão de substituição para hiperbilirrubinemia; teste de G6PD obrigatório antes da tafenoquina (FDA)

Genes analisados

Também conhecida como

G-6-PD variant enzyme deficiency Anaemia; G-6-PD variant enzyme deficiency Anemia; G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; glucosephosphate dehydrogenase deficiency; inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity; inborn glucose-6-phosphate dehydrogenase activity disorder; rare inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity

Inclui 3 subtipos relacionados ↓
  • anemia, nonspherocytic hemolytic, due to G6PD deficiency
  • class V glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
  • favism
MONDO:0005775MedGen 473706

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os ensaios de atividade enzimática medem a atividade da G6PD, mas não a variante específica nem a classe de atividade da OMS. São necessários dados ao nível da variante obtidos por sequenciamento do genoma completo para determinar a classe de atividade, prever a gravidade da hemólise e orientar as recomendações de evitamento de fármacos.

Os ensaios de atividade enzimática dão resultados falsamente normais em mulheres e durante episódios hemolíticos

Os ensaios de atividade enzimática da G6PD (o teste standard de G6PD realizado no local de cuidados) apresentam duas limitações importantes na prática clínica. Em primeiro lugar, nas mulheres heterozigóticas com enviesamento da inativação do X para o alelo normal, a atividade enzimática medida é normal, apesar de terem um alelo com deficiência de G6PD que poderia causar hemólise significativa se a inativação do X se alterar durante a doença ou a medicação. Em segundo lugar, durante um episódio hemolítico agudo, os glóbulos vermelhos mais gravemente deficientes em G6PD são seletivamente destruídos; a população residual de glóbulos vermelhos fica enriquecida em células mais jovens e menos deficientes, e a atividade enzimática medida pode estar falsamente elevada (falso normal). A genotipagem molecular obtida pelo sequenciamento do genoma completo identifica a variante específica da G6PD independentemente da atividade enzimática medida, fornecendo a classificação correta mesmo quando os ensaios enzimáticos dão resultados enganadores.

A variante específica da G6PD determina quais os fármacos seguros: nem toda a deficiência em G6PD é equivalente

A G6PD A- (Classe III, comum em pessoas de ascendência africana) produz uma deficiência enzimática moderada, com hemólise apenas com fatores desencadeantes oxidantes fortes, como a primaquina em doses elevadas; a maioria dos indivíduos afetados tolera as doses de profilaxia da malária com monitorização cuidadosa. A G6PD Mediterrânica (Classe II) produz uma deficiência grave, com hemólise devida a um stress oxidativo menor, incluindo doses terapêuticas de fármacos que seriam toleradas por doentes com G6PD A-. A rasburicase (usada no tratamento da síndrome de lise tumoral) está absolutamente contraindicada em qualquer doente com deficiência de G6PD devido à geração de peróxido de hidrogénio. Estas distinções clínicas específicas de cada variante requerem genotipagem molecular para serem aplicadas: um resultado de atividade enzimática não identifica qual a variante da G6PD presente nem em que categoria de risco o doente se enquadra.

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