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Krankheitsbericht · Ophthalmologie

Hereditäre Optikusneuropathie (LHON)

Die Ganzgenomsequenzierung liest das vollständige mitochondriale Genom aus und identifiziert die drei wichtigsten LHON-Varianten (m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C), die 95 % der LHON-Fälle verursachen und die Sehprognose bestimmen. Außerdem werden die Kerngene untersucht, die einer dominanten Optikusatrophie zugrunde liegen, allen voran OPA1, die Ursache der häufigsten erblichen Optikusneuropathie, sowie seltenere Ursachen wie OPA3 und WFS1.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe erblicher Erkrankungen, die durch die Degeneration des Sehnervs gekennzeichnet sind und zu einem fortschreitenden Sehverlust führen.

Erbliche Optikusneuropathien sind genetisch bedingte Erkrankungen, die den Sehnerv schädigen. Die beiden Hauptformen sind die Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), die durch Varianten der mitochondrialen DNA verursacht wird, und die autosomal-dominante Optikusatrophie, die meist durch OPA1-Varianten verursacht wird und insgesamt die häufigste erbliche Optikusneuropathie ist. Die dominante Optikusatrophie führt in der Regel zu einem allmählichen, beidseitigen Sehverlust, der im Kindesalter beginnt; im Gegensatz dazu tritt die LHON plötzlich im jungen Erwachsenenalter auf.

LHON ist eine mitochondriale Optikusneuropathie, die maternal vererbt wird und durch pathogene Varianten im mitochondrialen Genom (mtDNA) verursacht wird. Drei Hauptvarianten sind für etwa 95 % aller LHON-Fälle verantwortlich: m.11778G>A (MT-ND4, ca. 70 % der Fälle), m.3460G>A (MT-ND1, ca. 13 %) und m.14484T>C (MT-ND6, ca. 14 %). Diese Varianten beeinträchtigen die Funktion des mitochondrialen Komplexes I und führen zur selektiven Degeneration der retinalen Ganglienzellen, also jener Nervenzellen, deren Axone den Sehnerv bilden. LHON tritt bei etwa 1 von 25.000 bis 50.000 Menschen auf und zeigt ein deutliches Überwiegen männlicher Betroffener (Verhältnis Männer zu Frauen etwa 5:1), was auf modifizierende genetische oder hormonelle Faktoren hindeutet.

LHON tritt typischerweise im jungen Erwachsenenalter auf (medianes Erkrankungsalter 20 bis 30 Jahre) und verursacht einen akuten oder subakuten, schmerzlosen zentralen Sehverlust, der zunächst einseitig auftritt und innerhalb von Wochen bis Monaten rasch auch das zweite Auge betrifft. Das Sehvermögen verschlechtert sich bis zur gesetzlichen Blindheit (Sehschärfe typischerweise 20/200 bis Fingerzählen) mit einem dichten zentralen Skotom. In der akuten Phase zeigen sich in der Augenspiegelung eine Pseudoschwellung der Papille und telangiektatische Mikroangiopathie um die Papille. Eine spontane, teilweise Sehverbesserung tritt bei etwa 20 bis 25 % der Patienten mit m.11778G>A und bei bis zu 50 bis 65 % der Patienten mit m.14484T>C auf. Der Genotyp ist daher der stärkste Prädiktor für die Sehprognose.

Idebenon (Raxone/Catena), ein synthetisches Analogon des Coenzyms Q10, wurde 2015 von der EMA zur Behandlung der LHON zugelassen. Idebenon umgeht den Defekt des Komplexes I, indem es Elektronen direkt zum Komplex III transportiert. Klinische Studien zeigten, dass Idebenon die Sehschärfe erhält oder verbessert, wenn die Behandlung früh nach Symptombeginn eingeleitet wird, bevor der Verlust der retinalen Ganglienzellen irreversibel wird. Das Behandlungsfenster ist eng: Der Nutzen ist am größten, wenn Idebenon innerhalb des ersten Jahres nach Sehverlust begonnen wird, insbesondere am zuerst betroffenen Auge (bevor das zweite Auge betroffen ist). Eine Gentherapie (Lenadogen Nolparvovec, intravitreale Abgabe von MT-ND4 mittels AAV) ist in mehreren Ländern für die LHON mit m.11778G>A zugelassen.

Die Variante m.14484T>C hat die höchste spontane Erholungsrate (ca. 50 bis 65 %), während m.11778G>A die niedrigste aufweist (ca. 20 bis 25 %). Der Genotyp ist der stärkste Prädiktor für die Sehprognose und beeinflusst direkt die Dringlichkeit der Behandlung und die Beratung.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Hereditäre Optikusatrophie

Erbliche Schädigung der Sehnervenfasern, am häufigsten die autosomal-dominante Optikusatrophie, die durch Veränderungen in OPA1 verursacht wird, sowie seltenere Formen, die durch OPA3, DNM1L, SSBP1 und andere Gene verursacht werden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

hereditary optic Atrophies; atrophy, hereditary optic

Enthält 26 verwandte Untertypen ↓
  • ACO2-related optic atrophy with or without extraocular features
  • Al Gazali Khidr Prem Chandran syndrome
  • autosomal dominant optic atrophy and peripheral neuropathy
  • autosomal dominant optic atrophy plus syndrome
  • autosomal dominant optic atrophy, classic form
  • autosomal recessive optic atrophy, OPA7 type
  • cerebellar ataxia-areflexia-pes cavus-optic atrophy-sensorineural hearing loss syndrome
  • Leber hereditary optic neuropathy
  • Leber optic atrophy and dystonia
  • optic atrophy 10 with or without ataxia, intellectual disability, and seizures
  • optic atrophy 11
  • optic atrophy 12
  • optic atrophy 13 with retinal and foveal abnormalities
  • optic atrophy 14
  • optic atrophy 15
  • optic atrophy 16
  • optic atrophy 2
  • optic atrophy 3
  • optic atrophy 4
  • optic atrophy 5
  • optic atrophy 6
  • optic atrophy 8
  • optic atrophy 9
  • optic atrophy with or without deafness, ophthalmoplegia, myopathy, ataxia, and neuropathy
  • optic atrophy, hearing loss, and peripheral neuropathy, autosomal dominant
  • osteogenesis imperfecta-retinopathy-seizures-intellectual disability syndrome
MONDO:0043878MedGen 45207

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

LHON ist mitochondrial bedingt, wird maternal vererbt und hat eine variable Penetranz. Die Ganzgenomsequenzierung liest sowohl das Kern- als auch das mitochondriale Genom aus, identifiziert die LHON-Variante und bewertet die Heteroplasmie-Level, die die Penetranz beeinflussen.

Idebenon und Gentherapie erfordern eine rasche molekulare Diagnose, da sich das Behandlungsfenster schließt, sobald die retinalen Ganglienzellen absterben

Idebenon erzielt die besten Sehergebnisse, wenn die Behandlung innerhalb weniger Monate nach Symptombeginn eingeleitet wird, bevor die Degeneration der retinalen Ganglienzellen irreversibel wird. Die Gentherapie (Lenadogen Nolparvovec) ist speziell für die LHON mit m.11778G>A zugelassen und erfordert für die Verordnung eine molekulare Bestätigung. Bei jedem jungen Erwachsenen mit akutem, schmerzlosem, sequenziell beidseitigem Sehverlust sollte umgehend eine mtDNA-Untersuchung auf LHON erfolgen. Verzögerungen bei der molekularen Diagnose führen direkt zu Verzögerungen der Behandlung, wodurch sich die Chance auf eine Sehverbesserung verringert.

Maternale Familienangehörige tragen dieselbe mtDNA-Variante: Die präsymptomatische Identifizierung ermöglicht Anpassungen des Lebensstils und die frühzeitige Vorbereitung auf eine Behandlung

Alle maternalen Verwandten eines bestätigten LHON-Patienten tragen dieselbe mtDNA-Variante, wobei die Penetranz jedoch stark variiert (etwa 50 % der Männer und 15 % der Frauen entwickeln Symptome). Präsymptomatische Träger profitieren von einer Lebensstilberatung: Tabakrauchen und übermäßiger Alkoholkonsum gelten als gesicherte Auslöser für den Ausbruch der LHON. Zudem können präsymptomatische Träger über frühe Symptome aufgeklärt werden, sodass Idebenon bereits beim ersten Anzeichen einer Sehveränderung begonnen werden kann und nicht erst nach einer verzögerten klinischen Untersuchung.

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