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Relatório de condições · Cardiovascular

Síndrome de Noonan

O sequenciamento do genoma completo identifica a variante genética específica da RASopatia, permitindo a vigilância cardíaca e a gestão do crescimento adaptadas ao seu subtipo genético.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

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Sobre este condition

A síndrome de Noonan caracteriza-se por baixa estatura, dismorfismo facial típico e malformações cardíacas congénitas.

A síndrome de Noonan é uma RASopatia de herança autossómica dominante, que afeta aproximadamente 1 em cada 1.000 a 1 em cada 2.500 indivíduos. Caracteriza-se por traços faciais distintivos (hipertelorismo, ptose, micrognatia, baixa estatura), anomalias cardíacas cardinais, atraso do desenvolvimento e uma predisposição significativamente aumentada para o cancro. A estenose pulmonar é a manifestação cardíaca mais comum (~60% dos doentes com SN), embora a cardiomiopatia hipertrófica (CMH) ocorra em 10–30%. A perturbação situa-se num espetro de RASopatias geneticamente relacionadas, que incluem a síndrome de Costello, a síndrome cardiofaciocutânea e a neurofibromatose tipo 1, todas ligadas à sinalização RAS/MAPK alterada.

Foram identificados pelo menos 16 genes de RASopatias; o PTPN11 (proteína tirosina fosfatase não recetora do tipo 11) é responsável por cerca de 50% dos casos de síndrome de Noonan. O RAF1 (uma cinase de cinase de MAP) é responsável por cerca de 10% e está associado a CMH em aproximadamente 75% das famílias positivas para RAF1, tornando-o muito mais preditivo do envolvimento cardíaco do que a estenose pulmonar. O SOS1 é responsável por cerca de 10% e está associado a maior presença de sardas perioral e a características ectodérmicas. Cerca de 25% dos doentes com diagnóstico clínico de Noonan permanecem sem resolução genética, o que indica que a heterogeneidade genética é substancial e que continuam a ser descobertos novos genes.

A correlação genótipo-fenótipo orienta diretamente a vigilância cardíaca e o aconselhamento familiar. As famílias positivas para PTPN11 devem esperar a estenose pulmonar como principal manifestação cardíaca; as famílias positivas para RAF1 devem preparar-se para uma vigilância e gestão intensivas da CMH. As famílias positivas para SOS1 apresentam, em geral, evoluções da doença mais favoráveis, com penetrância reduzida em algumas famílias. O rastreio genético em cascata, a ecocardiografia periódica, o apoio precoce ao desenvolvimento e a gestão coordenada do crescimento são práticas padrão. O rastreio em cascata identifica os familiares de primeiro grau; cerca de 50% são portadores da variante familiar. À medida que avançam os ensaios com inibidores da MEK, os doentes com RASopatia confirmada geneticamente poderão qualificar-se para terapêuticas experimentais que travam a progressão da doença.

O genótipo da síndrome de Noonan prevê fortemente o fenótipo cardíaco: o PTPN11 prevê a estenose pulmonar, o RAF1 prevê a cardiomiopatia hipertrófica e o SOS1 prevê uma doença mais ligeira e com melhores resultados.

As 3 doenças que analisamos

Síndrome de Noonan e síndromes relacionadas com Noonan

Um grupo de condições da via RAS, incluindo as síndromes de Noonan, Costello, cardiofaciocutânea e de Legius, com defeitos cardíacos variáveis, baixa estatura e traços faciais característicos.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição apoia a avaliação cardíaca, do crescimento e do desenvolvimento.

Genes analisados

Formas específicas também abrangidas

Inclui 29 subtipos relacionados ↓
  • cardiofaciocutaneous syndrome
  • cardiofaciocutaneous syndrome 1
  • cardiofaciocutaneous syndrome 2
  • cardiofaciocutaneous syndrome 3
  • cardiofaciocutaneous syndrome 4
  • Costello syndrome
  • Legius syndrome
  • LEOPARD syndrome 1
  • LEOPARD syndrome 2
  • LEOPARD syndrome 3
  • Noonan syndrome
  • Noonan syndrome 1
  • Noonan syndrome 10
  • Noonan syndrome 11
  • noonan syndrome 12
  • Noonan syndrome 13
  • Noonan syndrome 14
  • Noonan syndrome 2
  • Noonan syndrome 3
  • Noonan syndrome 4
  • Noonan syndrome 5
  • Noonan syndrome 6
  • Noonan syndrome 7
  • Noonan syndrome 8
  • Noonan syndrome 9
  • Noonan syndrome with multiple lentigines
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 2
MONDO:0020297Orphanet 98733MedGen 1826127

Perturbação relacionada com CBL

Autossómica dominante

Uma condição semelhante à síndrome de Noonan, causada por alterações no gene CBL, que também acarreta um risco de leucemia mielomonocítica juvenil na primeira infância.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição apoia a monitorização da contagem de células sanguíneas na primeira infância.

Genes analisados

Também conhecida como

Cbl syndrome; Noonan syndrome-like disorder with JMML; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan-like syndrome; NSLL

MONDO:0013308OMIM 613563Orphanet 363972MedGen 462153

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão para a síndrome de Noonan analisam os principais genes, mas não detetam 25% dos doentes. A heterogeneidade genética é elevada e continuam a surgir novos genes.

O gene da RASopatia que causa a síndrome de Noonan pode não estar incluído no seu painel

Os painéis padrão para a síndrome de Noonan incluem normalmente o PTPN11, o RAF1 e o SOS1, abrangendo as mutações mais comuns. No entanto, foram identificados pelo menos 16 genes de RASopatias, e cerca de 25% dos doentes com diagnóstico clínico de Noonan não obtêm um diagnóstico molecular, apesar de testes exaustivos. A heterogeneidade genética é substancial e está em constante evolução. Continuam a ser descobertos novos genes, o que torna os painéis rapidamente desatualizados. O sequenciamento do genoma completo abrange simultaneamente todos os genes de RASopatias conhecidos e permite uma análise completa da sequência, aumentando o rendimento diagnóstico nos casos sem resolução genética.

Conhecer o seu gene de RASopatia permite prever a evolução cardíaca e do crescimento

A correlação genótipo-fenótipo é relevante na síndrome de Noonan. Uma variante do PTPN11 prevê uma maior probabilidade de estenose pulmonar, permitindo uma vigilância ecocardiográfica dirigida e uma intervenção cirúrgica precoce, se necessário. Uma variante do RAF1 prevê um risco de CMH significativamente elevado (75% dos doentes positivos para RAF1); estas pessoas necessitam de um acompanhamento cardíaco intensivo e de protocolos agressivos de gestão da CMH. As variantes do SOS1 apontam para uma doença mais ligeira e melhores resultados no neurodesenvolvimento. Conhecer o seu subtipo genético orienta a intensidade da vigilância, o planeamento do tratamento e o rastreio em cascata na família.

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