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Informe de afecciones · Cardiovascular

Síndrome de Noonan

La secuenciación del genoma completo identifica la variante génica específica de la RASopatía, lo que permite un seguimiento cardíaco y un manejo del crecimiento adaptados a su subtipo genético.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

El síndrome de Noonan (SN) se caracteriza por baja estatura, rasgos faciales característicos y cardiopatías congénitas.

El síndrome de Noonan es una RASopatía de herencia autosómica dominante que afecta aproximadamente a entre 1 de cada 1.000 y 1 de cada 2.500 personas. Se caracteriza por rasgos faciales distintivos (hipertelorismo, ptosis, micrognatia, talla baja), anomalías cardíacas características, retraso del desarrollo y una predisposición significativamente mayor al cáncer. La estenosis pulmonar es la manifestación cardíaca más frecuente (~60 % de los pacientes con SN), aunque la miocardiopatía hipertrófica (MCH) aparece en el 10-30 %. El trastorno forma parte de un espectro de RASopatías genéticamente relacionadas que incluye el síndrome de Costello, el síndrome cardiofaciocutáneo y la neurofibromatosis tipo 1, todas ellas vinculadas a la alteración de la señalización RAS/MAPK.

Se han identificado al menos 16 genes de RASopatías; PTPN11 (proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11) explica aproximadamente el 50 % de los casos de síndrome de Noonan. RAF1 (una quinasa de quinasa de MAP) explica aproximadamente el 10 % y se asocia con MCH en aproximadamente el 75 % de las familias portadoras de variantes en RAF1, por lo que predice la afectación cardíaca mucho mejor que la estenosis pulmonar. SOS1 explica aproximadamente el 10 % y se asocia con un mayor número de pecas perioriales y rasgos ectodérmicos. Aproximadamente el 25 % de los pacientes con diagnóstico clínico de Noonan siguen sin resolución genética, lo que indica que la heterogeneidad genética es considerable y que continúan descubriéndose nuevos genes.

La correlación genotipo-fenotipo orienta directamente el seguimiento cardíaco y el asesoramiento familiar. Las familias con PTPN11 deben esperar la estenosis pulmonar como principal manifestación cardíaca; las familias con RAF1 deben prepararse para un seguimiento y tratamiento intensivos de la MCH. Las familias con SOS1 suelen presentar evoluciones de la enfermedad más favorables, con penetrancia reducida en algunas familias. El apoyo temprano al desarrollo, la ecocardiografía cardíaca periódica y el manejo coordinado del crecimiento son prácticas habituales. El cribado genético en cascada identifica a los familiares de primer grado; aproximadamente el 50 % es portador de la variante familiar. A medida que avanzan los ensayos con inhibidores de MEK, los pacientes con RASopatía confirmada genéticamente pueden optar a terapias experimentales que frenan la progresión de la enfermedad.

El genotipo del síndrome de Noonan predice con fuerza el fenotipo cardíaco: PTPN11 predice la estenosis pulmonar, RAF1 predice la miocardiopatía hipertrófica y SOS1 predice una enfermedad más leve y mejores resultados.

Las 3 enfermedades que analizamos

Síndrome de Noonan y síndromes relacionados con Noonan

Un grupo de trastornos de la vía RAS, entre ellos los síndromes de Noonan, Costello, cardiofaciocutáneo y de Legius, con malformaciones cardíacas variables, talla baja y rasgos faciales característicos.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a evaluar el corazón, el crecimiento y el desarrollo.

Genes analizados

También se incluyen formas específicas

Incluye 29 subtipos relacionados ↓
  • cardiofaciocutaneous syndrome
  • cardiofaciocutaneous syndrome 1
  • cardiofaciocutaneous syndrome 2
  • cardiofaciocutaneous syndrome 3
  • cardiofaciocutaneous syndrome 4
  • Costello syndrome
  • Legius syndrome
  • LEOPARD syndrome 1
  • LEOPARD syndrome 2
  • LEOPARD syndrome 3
  • Noonan syndrome
  • Noonan syndrome 1
  • Noonan syndrome 10
  • Noonan syndrome 11
  • noonan syndrome 12
  • Noonan syndrome 13
  • Noonan syndrome 14
  • Noonan syndrome 2
  • Noonan syndrome 3
  • Noonan syndrome 4
  • Noonan syndrome 5
  • Noonan syndrome 6
  • Noonan syndrome 7
  • Noonan syndrome 8
  • Noonan syndrome 9
  • Noonan syndrome with multiple lentigines
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 2
MONDO:0020297Orphanet 98733MedGen 1826127

Trastorno relacionado con CBL

Autosómica dominante

Un trastorno similar al síndrome de Noonan causado por alteraciones en CBL, que también conlleva un riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil en la primera infancia.

Qué cambia un diagnóstico

Conocerlo ayuda a controlar el recuento sanguíneo en la primera infancia.

Genes analizados

También conocida como

Cbl syndrome; Noonan syndrome-like disorder with JMML; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan-like syndrome; NSLL

MONDO:0013308OMIM 613563Orphanet 363972MedGen 462153

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar para el síndrome de Noonan analizan los genes principales, pero no detectan la causa en el 25 % de los pacientes. La heterogeneidad genética es elevada y siguen descubriéndose nuevos genes.

El gen de la rasopatía responsable del síndrome de Noonan podría no estar incluido en su panel

Los paneles estándar para el síndrome de Noonan suelen incluir PTPN11, RAF1 y SOS1, que abarcan las mutaciones más frecuentes. Sin embargo, se han identificado al menos 16 genes de RASopatías y aproximadamente el 25 % de los pacientes con diagnóstico clínico de Noonan no recibe un diagnóstico molecular pese a realizarse pruebas exhaustivas. La heterogeneidad genética es considerable y evoluciona de forma continua. Siguen descubriéndose nuevos genes, lo que hace que los paneles queden obsoletos con rapidez. La secuenciación del genoma completo analiza simultáneamente todos los genes de RASopatías conocidos y ofrece un análisis completo de la secuencia, lo que mejora el rendimiento diagnóstico en los casos sin resolución genética.

Conocer su gen específico de la rasopatía permite anticipar la evolución cardíaca y del crecimiento

La correlación genotipo-fenotipo es relevante en el síndrome de Noonan. Una variante en PTPN11 predice una mayor probabilidad de estenosis pulmonar, lo que permite un seguimiento ecocardiográfico dirigido y una intervención quirúrgica temprana si es necesaria. Una variante en RAF1 predice un riesgo de MCH significativamente elevado (75 % de los pacientes con RAF1); estas personas requieren un seguimiento cardíaco intensivo y protocolos de manejo agresivo de la MCH. Las variantes en SOS1 apuntan a una enfermedad más leve y a mejores resultados en el neurodesarrollo. Conocer su subtipo genético orienta la intensidad del seguimiento, la planificación del tratamiento y el cribado familiar en cascada.

Otros conditions de cardiovascular

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