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Relatório de condições · Cardiovascular

Síndrome de Loeys-Dietz

O sequenciamento do genoma completo avalia em simultâneo os genes TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3, distinguindo a síndrome de Loeys-Dietz da síndrome de Marfan e da síndrome de Ehlers-Danlos vascular, uma distinção que determina diretamente o momento da intervenção cirúrgica na aorta.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por tortuosidade arterial, aneurismas e dissecções, sobretudo da aorta, juntamente com anomalias esqueléticas, características craniofaciais e alterações cutâneas.

A síndrome de Loeys-Dietz (LDS) é uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo, causada por variantes patogénicas em genes que codificam componentes da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β). A LDS é geneticamente heterogénea, com cinco subtipos reconhecidos: LDS tipo 1 (TGFBR1), tipo 2 (TGFBR2), tipo 3 (SMAD3), tipo 4 (TGFB2) e tipo 5 (TGFB3). A LDS foi descrita pela primeira vez em 2005 e caracteriza-se por uma tríade de características: tortuosidade arterial e formação de aneurismas generalizados, hipertelorismo (olhos muito afastados) e úvula bífida ou larga ou fenda palatina. As características cardiovasculares são a principal causa de morbilidade e mortalidade.

A distinção clínica crítica entre a síndrome de Loeys-Dietz e condições fenotipicamente semelhantes (em particular a síndrome de Marfan e a síndrome de Ehlers-Danlos vascular) reside na agressividade da doença aórtica. Os doentes com LDS sofrem dissecção aórtica com diâmetros da raiz aórtica significativamente menores do que os doentes com Marfan. Enquanto a substituição profilática da raiz aórtica na síndrome de Marfan é normalmente recomendada aos 5,0 cm, as diretrizes para a LDS recomendam a intervenção cirúrgica com um diâmetro da raiz aórtica de 4,0–4,2 cm na LDS tipo 1 e tipo 2. Além disso, a LDS produz aneurismas em toda a árvore arterial, não apenas na raiz aórtica, exigindo vigilância por imagiologia vascular de corpo inteiro, o que não é padrão no seguimento da síndrome de Marfan.

Distinguir a LDS da síndrome de Marfan exige confirmação molecular, porque os fenótipos se sobrepõem substancialmente: ambas podem apresentar aneurisma da raiz aórtica, características esqueléticas (deformidade do esterno, escoliose, hipermobilidade articular) e ectasia dural. Um doente com LDS classificado erradamente como síndrome de Marfan teria o seu limiar de intervenção cirúrgica fixado 1 cm acima do seu limite real de segurança, uma diferença que pode ser a fronteira entre reparação profilática e dissecção de emergência. Por conseguinte, o teste genético não é complementar ao diagnóstico clínico nesta população; é o principal determinante do momento da cirurgia e da estratégia de vigilância.

Cinco subtipos de LDS foram definidos com base no gene responsável. As variantes em TGFBR1 e TGFBR2 produzem o fenótipo vascular mais agressivo; as variantes em SMAD3, TGFB2 e TGFB3 tendem a associar-se a doença mais leve, com início mais tardio, mas exigem uma vigilância vascular equivalente.

As 3 doenças que analisamos

Síndrome de Loeys-Dietz

Autossómica dominante

A síndrome de Loeys-Dietz é uma doença genética rara do tecido conjuntivo, caracterizada por um vasto espetro de manifestações craniofaciais, vasculares e esqueléticas, com cinco subtipos genéticos descritos que formam um continuum clínico.

Genes analisados

Também conhecida como

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Inclui 6 subtipos relacionados ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Angiodisplasia

Dilatação ou expansão degenerativa adquirida (ectasia) de vasos sanguíneos normais, frequentemente associada ao envelhecimento. São vasos isolados, tortuosos e de parede fina, que podem causar hemorragias. Ocorrem sobretudo nos capilares da mucosa do trato gastrointestinal, levando a hemorragia gastrointestinal e anemia.

Também conhecida como

angiodysplasia of stomach and duodenum with haemorrhage; angiodysplasia of stomach and duodenum with hemorrhage

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • angiodysplasia of intestine
  • angiodysplasia of stomach
MONDO:0002322MedGen 88403

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis de Marfan analisam FBN1. Os painéis de LDS acrescentam TGFBR1/2. Nenhuma das abordagens abrange os cinco genes da LDS, o diagnóstico diferencial completo do tecido conjuntivo, nem as variantes intrónicas que explicam a doença aórtica familiar sem variante identificada.

O diagnóstico diferencial entre LDS, Marfan e EDS vascular determina a conduta cirúrgica, e não apenas o diagnóstico

Um aneurisma da raiz aórtica num doente jovem com características do tecido conjuntivo desencadeia um diagnóstico diferencial que inclui a síndrome de Marfan (FBN1), a síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1/TGFBR2/SMAD3/TGFB2/TGFB3), a síndrome de Ehlers-Danlos vascular (COL3A1), o aneurisma torácico familiar da aorta (ACTA2, MYH11) e outras. Cada diagnóstico implica um limiar cirúrgico diferente, um protocolo de vigilância diferente e recomendações diferentes quanto à restrição da atividade física e ao acompanhamento da gravidez. Os testes sequenciais gene a gene ou com painéis limitados introduzem atrasos: cada mês entre a suspeita clínica e a confirmação molecular é um mês em que a raiz aórtica pode estar a aumentar para além do limiar real de segurança, não reconhecido. O sequenciamento do genoma completo avalia todos estes genes em simultâneo, num único teste.

As variantes de novo na LDS são frequentes: a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico

Cerca de 25–30% dos casos de LDS surgem de variantes de novo, sem história familiar de doença aórtica ou de doenças do tecido conjuntivo. Isto significa que a primeira manifestação da LDS numa família pode ser uma dissecção aórtica aguda num doente jovem cuja avaliação prévia não encontrou «história familiar», e em que uma avaliação apenas clínica pode não ter desencadeado o teste genético. Ter disponível no processo clínico um resultado do genoma completo (incluindo os genes da via do TGF-β) antes de um evento vascular agudo fornece a informação necessária para uma decisão clínica rápida, caso ocorra um evento vascular adverso.

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