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Relatório de condições · Cardiovascular
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em ENG, ACVRL1 e SMAD4, distingue os tipos de HHT com padrões de MAV diferentes e estabelece o diagnóstico que desencadeia o rastreio de MAV pulmonares, que previne os AVC.
Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.
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Obter o meu Genome TestUma perturbação da angiogénese que leva a dilatações arteriovenosas: telangiectasias hemorrágicas cutâneo-mucosas e shunts viscerais.
A telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT), também conhecida como síndrome de Osler-Weber-Rendu, é uma doença vascular autossómica dominante causada por variantes patogénicas em genes que codificam proteínas da via de sinalização arterial BMP/TGF-β, o que leva a um desenvolvimento anómalo dos vasos sanguíneos, com formação de malformações arteriovenosas (MAV). As MAV são ligações arteriovenosas diretas que não têm o leito capilar normal; podem sangrar, causar insuficiência cardíaca de débito elevado e permitir que o sangue venoso contorne a filtração pulmonar. A HHT afeta cerca de 1 em cada 5.000 a 8.000 pessoas em todo o mundo. A tríade clínica clássica (epistaxes recorrentes, telangiectasias mucocutâneas e MAV em órgãos viscerais) permite frequentemente um diagnóstico clínico, mas as MAV no pulmão e no cérebro podem ser assintomáticas até um evento catastrófico.
A HHT é geneticamente heterogénea. O tipo 1 (ENG: endoglina, cromossoma 9q34.11) e o tipo 2 (ACVRL1: cinase semelhante ao recetor de ativina 1, cromossoma 12q13.13) representam cada um cerca de 40 a 45% dos casos de HHT confirmados molecularmente. As variantes patogénicas em SMAD4 representam cerca de 2% e causam uma síndrome combinada de polipose juvenil/HHT. Variantes mais raras em RASA1 e EPHB4 causam uma síndrome relacionada. As variantes em ENG estão associadas a taxas mais elevadas de MAV pulmonares (presentes em cerca de 60 a 80% dos doentes com HHT1) em comparação com ACVRL1 (30 a 40% dos doentes com HHT2). As variantes em ACVRL1 estão associadas a uma taxa mais elevada de MAV hepáticas e hipertensão pulmonar.
As MAV pulmonares são a manifestação mais imediatamente perigosa da HHT. O shunt da direita para a esquerda permite a embolia paradoxal: trombos venosos, bactérias ou bolhas de ar que normalmente seriam filtrados pelo leito capilar pulmonar passam diretamente para a circulação sistémica, causando AVC isquémico, abcesso cerebral ou embolia sistémica. O risco é proporcional ao tamanho da MAV pulmonar; as MAV com artérias de alimentação ≥3 mm são tratadas profilaticamente por embolização. Estima-se que 30 a 40% dos doentes com HHT e MAV pulmonares tenham um AVC ou AIT como primeiro evento neurológico antes de o diagnóstico ser estabelecido. O rastreio de MAV pulmonares por ecocardiografia transtorácica com contraste ou TC torácica, combinado com a embolização das lesões passíveis de tratamento, salva vidas quando iniciado no momento do diagnóstico.
As variantes em SMAD4 causam um fenótipo combinado de polipose juvenil/HHT. Estes doentes necessitam de vigilância da polipose gastrointestinal, para além da gestão habitual da HHT, uma necessidade clínica que só é reconhecida quando o genótipo específico de SMAD4 é identificado.
Dilatação local de pequenos vasos que resulta numa descoloração avermelhada da pele ou das mucosas.
Formas específicas também abrangidas
Autossómica dominante
Uma perturbação da angiogénese que leva a dilatações arteriovenosas: telangiectasias hemorrágicas cutâneo-mucosas e shunts viscerais.
Autossómica dominante
Qualquer telangiectasia hemorrágica hereditária cuja causa da doença seja uma mutação no gene GDF2.
Autossómica dominante
Autossómica dominante
Qualquer telangiectasia hemorrágica hereditária cuja causa da doença seja uma mutação no gene ACVRL1.
Autossómica dominante
Autossómica dominante
Uma condição causada por alterações no gene SMAD4 que combina pólipos no trato digestivo com as anomalias dos vasos sanguíneos da telangiectasia hemorrágica hereditária.
O que muda com um diagnóstico
Conhecê-la apoia o rastreio de malformações dos vasos sanguíneos nos pulmões e no cérebro, bem como a vigilância regular do intestino e do estômago.
Genes analisados
Também conhecida como
JPHT; polyposis, generalised juvenile, with pulmonary arteriovenous malformation; SMAD4-related juvenile polyposis/hemorrhagic telangiectasia syndrome
ENG e ACVRL1 têm perfis clínicos e distribuições de localização das MAV distintos. O SMAD4 causa uma síndrome combinada que requer vigilância gastrointestinal. O sequenciamento do genoma completo identifica os três genes simultaneamente e resolve grandes deleções patogénicas que o sequenciamento por painel padrão não deteta.
A HHT tipo 1 (ENG) apresenta maior prevalência de MAV pulmonares e requer um rastreio mais intensivo, tanto por ecocardiografia com contraste como por TC torácica. A HHT tipo 2 (ACVRL1) apresenta taxas mais elevadas de MAV hepáticas e de envolvimento hepático, sendo que um subgrupo desenvolve insuficiência cardíaca de débito elevado e hipertensão pulmonar devido ao shunt hepático. Esta distinção clínica orienta a intensidade da vigilância específica por órgão e influencia as decisões terapêuticas; o bevacizumab demonstrou particular eficácia no envolvimento hepático da HHT2. Conhecer o gene mutado a partir de um diagnóstico molecular completo, em vez de depender apenas de critérios clínicos, permite uma vigilância adaptada ao genótipo desde o início.
Tanto ENG como ACVRL1 têm grandes deleções genómicas documentadas em cerca de 10 a 20% das famílias com HHT confirmada molecularmente. A sequenciação por painel standard, sem análise de variantes do número de cópias, não deteta estes rearranjos e apresenta um resultado falso negativo em famílias nas quais a causa é uma deleção. Um resultado molecular falso negativo numa família em que o diagnóstico clínico de HHT é forte (vários familiares afetados por epistaxes, telangiectasias mucocutâneas e história de MAV pulmonar) pode atrasar ou impedir o rastreio genético em cascata dos familiares em risco, que assim não recebem o rastreio de MAV pulmonares e continuam em risco de AVC. O sequenciamento do genoma completo permite, num único teste, a deteção de variantes pontuais e a análise de variantes do número de cópias.
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