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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Noonan-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert die spezifische RASopathie-Genvariante und ermöglicht so eine kardiale Überwachung sowie ein Wachstumsmanagement, das auf Ihren genetischen Subtyp abgestimmt ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Das Noonan-Syndrom (NS) ist durch Kleinwuchs, typische kraniofaziale Merkmale und angeborene Herzfehler gekennzeichnet.

Das Noonan-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte RASopathie, die schätzungsweise 1 von 1.000 bis 1 von 2.500 Menschen betrifft. Es ist gekennzeichnet durch charakteristische Gesichtszüge (Hypertelorismus, Ptosis, Mikrognathie, kleiner Wuchs), typische Herzfehlbildungen, Entwicklungsverzögerung und ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko. Die Pulmonalstenose ist die häufigste kardiale Manifestation (etwa 60 % der NS-Patienten), wobei die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) bei 10 bis 30 % auftritt. Die Erkrankung gehört zu einem Spektrum genetisch verwandter RASopathien, zu dem das Costello-Syndrom, das kardiofaziokutane Syndrom und die Neurofibromatose Typ 1 gehören; allen gemeinsam ist eine gestörte RAS/MAPK-Signalweiterleitung.

Mindestens 16 RASopathie-Gene sind bisher identifiziert. PTPN11 (Protein-Tyrosin-Phosphatase, Nicht-Rezeptor-Typ 11) ist für etwa 50 % der Noonan-Syndrom-Fälle verantwortlich. RAF1 (eine MAP-Kinase-Kinase-Kinase) ist für etwa 10 % verantwortlich und tritt bei etwa 75 % der RAF1-positiven Familien mit HCM auf; damit lässt sich eine kardiale Beteiligung weitaus besser vorhersagen als anhand der Pulmonalstenose. SOS1 ist für etwa 10 % verantwortlich und geht mit einer verstärkten perioralen Sommersprossenbildung und ektodermalen Merkmalen einher. Bei etwa 25 % der klinisch diagnostizierten Noonan-Patienten bleibt die genetische Ursache ungeklärt; dies zeigt, dass die genetische Heterogenität erheblich ist und laufend neue Gene entdeckt werden.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist unmittelbar für die kardiale Überwachung und die familiäre Beratung von Bedeutung. Bei PTPN11-positiven Familien ist als wichtigste kardiale Manifestation mit einer Pulmonalstenose zu rechnen; bei RAF1-positiven Familien sollte man sich auf eine intensive Überwachung und Behandlung einer HCM einstellen. SOS1-positive Familien zeigen in der Regel einen günstigeren Krankheitsverlauf, in einigen Familien mit verminderter Penetranz. Frühzeitige Entwicklungsförderung, regelmäßige echokardiografische Untersuchungen des Herzens und eine koordinierte Wachstumskontrolle sind Standard. Durch das gezielte Screening von Verwandten werden Verwandte ersten Grades identifiziert; etwa 50 % von ihnen tragen die familiäre Variante. Mit dem Fortschreiten der MEK-Inhibitor-Studien könnten genetisch bestätigte RASopathie-Patienten für experimentelle Therapien in Frage kommen, die das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten sollen.

Der Genotyp beim Noonan-Syndrom lässt den kardialen Phänotyp stark vorhersagen: PTPN11 sagt eine Pulmonalstenose voraus, RAF1 eine hypertrophe Kardiomyopathie, und SOS1 einen milderen Verlauf mit besseren Aussichten.

Die 3 Erkrankungen, die wir analysieren

Noonan-Syndrom und Noonan-verwandte Syndrome

Eine Gruppe von Erkrankungen des RAS-Signalwegs, darunter das Noonan-, Costello-, kardiofaziokutane und Legius-Syndrom, mit unterschiedlich ausgeprägten Herzfehlern, kleinwüchsigem Wuchs und charakteristischen Gesichtsmerkmalen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darüber unterstützt die Untersuchung von Herz, Wachstum und Entwicklung.

Analysierte Gene

Ebenfalls abgedeckte spezifische Formen

Enthält 29 verwandte Untertypen ↓
  • cardiofaciocutaneous syndrome
  • cardiofaciocutaneous syndrome 1
  • cardiofaciocutaneous syndrome 2
  • cardiofaciocutaneous syndrome 3
  • cardiofaciocutaneous syndrome 4
  • Costello syndrome
  • Legius syndrome
  • LEOPARD syndrome 1
  • LEOPARD syndrome 2
  • LEOPARD syndrome 3
  • Noonan syndrome
  • Noonan syndrome 1
  • Noonan syndrome 10
  • Noonan syndrome 11
  • noonan syndrome 12
  • Noonan syndrome 13
  • Noonan syndrome 14
  • Noonan syndrome 2
  • Noonan syndrome 3
  • Noonan syndrome 4
  • Noonan syndrome 5
  • Noonan syndrome 6
  • Noonan syndrome 7
  • Noonan syndrome 8
  • Noonan syndrome 9
  • Noonan syndrome with multiple lentigines
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1
  • Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 2
MONDO:0020297Orphanet 98733MedGen 1826127

CBL-assoziierte Störung

Autosomal-dominant

Eine Noonan-ähnliche Erkrankung, die durch Veränderungen im CBL-Gen verursacht wird und im frühen Kindesalter zudem mit einem Risiko für eine juvenile myelomonozytäre Leukämie einhergeht.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darüber unterstützt die Kontrolle des Blutbildes im frühen Kindesalter.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Cbl syndrome; Noonan syndrome-like disorder with JMML; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukaemia; Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia; Noonan-like syndrome; NSLL

MONDO:0013308OMIM 613563Orphanet 363972MedGen 462153

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standard-Panels für das Noonan-Syndrom testen die Hauptgene, erfassen jedoch 25 % der Betroffenen nicht. Die genetische Heterogenität ist hoch, und es werden fortlaufend neue Gene entdeckt.

Das für das Noonan-Syndrom verantwortliche RASopathie-Gen ist möglicherweise nicht in Ihrem Panel enthalten

Standardpanels für das Noonan-Syndrom umfassen in der Regel PTPN11, RAF1 und SOS1 und erfassen damit die häufigsten Mutationen. Mindestens 16 RASopathie-Gene sind jedoch bekannt, und bei etwa 25 % der klinisch diagnostizierten Noonan-Patienten wird trotz umfassender Testung keine molekulare Diagnose gestellt. Die genetische Heterogenität ist erheblich und entwickelt sich ständig weiter. Immer wieder werden neue Gene entdeckt, weshalb Panels rasch veralten. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst gleichzeitig alle bekannten RASopathie-Gene und ermöglicht eine vollständige Sequenzanalyse, wodurch sich die diagnostische Ausbeute bei genetisch ungeklärten Fällen verbessert.

Die Kenntnis Ihres RASopathie-Gens erlaubt Rückschlüsse auf Ihre kardiologische und körperliche Entwicklung

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist beim Noonan-Syndrom aussagekräftig. Eine PTPN11-Variante sagt eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Pulmonalstenose voraus, was eine gezielte echokardiografische Überwachung und bei Bedarf eine frühzeitige chirurgische Behandlung ermöglicht. Eine RAF1-Variante sagt ein deutlich erhöhtes HCM-Risiko voraus (75 % der RAF1-positiven Patienten); diese Personen benötigen eine intensive kardiale Nachsorge und ein konsequentes HCM-Behandlungsprotokoll. SOS1-Varianten deuten auf einen milderen Verlauf und bessere neuroentwicklungsbezogene Ergebnisse hin. Das Wissen um Ihren genetischen Subtyp bestimmt die Intensität der Überwachung, die Behandlungsplanung und das gezielte Screening von Familienangehörigen.

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