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Relatório de condições · Cardiovascular

Síndrome do QT longo

O sequenciamento do genoma completo identifica as mutações específicas nos canais iónicos que causam a Síndrome do QT Longo, permitindo uma terapêutica orientada pelo genótipo e o rastreio em cascata de familiares assintomáticos.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma alteração do ritmo cardíaco em que o músculo do coração demora mais do que o normal a recuperar entre batimentos, o que se observa como um intervalo QT prolongado no ECG. Pode provocar desmaios, convulsões ou paragem cardíaca súbita, frequentemente desencadeada pelo exercício, por emoções ou por certos medicamentos.

A Síndrome do QT Longo (SQTL) é uma canalopatia cardíaca caracterizada por uma repolarização ventricular atrasada, visível no ECG como um intervalo QTc prolongado (>470 ms no sexo masculino, >480 ms no sexo feminino). Esta alteração elétrica cria um substrato para a torsade de pointes, uma arritmia potencialmente fatal que pode causar síncope e morte cardíaca súbita. A SQTL afeta aproximadamente 1 em cada 2.000 a 2.500 pessoas e é responsável por uma estimativa de 3 a 10% das mortes cardíacas súbitas em crianças e jovens adultos. Existem pelo menos 17 subtipos genéticos, mas três explicam cerca de 75% dos casos: LQT1 (KCNQ1, ~35%), LQT2 (KCNH2, ~30%) e LQT3 (SCN5A, ~10%). A hereditariedade é predominantemente autossómica dominante; a forma rara autossómica recessiva (síndrome de Jervell e Lange-Nielsen) combina a SQTL com surdez neurossensorial congénita.

Os três genes principais codificam canais iónicos cardíacos com funções distintas. O KCNQ1 e o KCNH2 codificam canais de potássio (IKs e IKr) que repolarizam o ventrículo; as variantes patogénicas reduzem a corrente de potássio, atrasando a repolarização. O SCN5A codifica o canal de sódio cardíaco; as mutações na SQTL causam variantes de ganho de função que permitem uma corrente de sódio interna persistente durante a repolarização, também prolongando o intervalo QT. A correlação genótipo-fenótipo é clinicamente importante: as arritmias da LQT1 e da LQT2 são normalmente desencadeadas por esforço físico ou stress emocional; as arritmias da LQT3 ocorrem frequentemente em repouso ou durante o sono. Aproximadamente 25% dos doentes com diagnóstico clínico de SQTL não obtêm um diagnóstico molecular através dos testes genéticos standard.

A identificação de uma variante patogénica da SQTL transforma a abordagem, passando do tratamento sintomático para a prevenção familiar. A confirmação genética permite o teste em cascata dos familiares, identificando portadores de mutações assintomáticos que podem ter ECG em repouso normal (até 36% dos portadores de KCNQ1 apresentam QTc normal). Os betabloqueantes são a terapêutica de primeira linha e demonstrou-se que reduzem o risco de morte súbita em cerca de 60%; os cardioversores-desfibrilhadores implantáveis (CDI) estão indicados para os doentes que continuam sintomáticos apesar da medicação. Os fatores desencadeantes específicos de cada gene orientam o aconselhamento sobre o estilo de vida: os portadores de LQT1 devem evitar exercício físico intenso; os portadores de LQT2 devem evitar estímulos auditivos; os portadores de LQT3 são acompanhados com monitorização noturna. A informação genética permite também o aconselhamento reprodutivo e as opções de diagnóstico pré-natal.

A LQT1, a LQT2 e a LQT3 têm bases mecanísticas distintas (perda de canais de potássio vs. ganho de canais de sódio), fatores desencadeantes específicos de cada genótipo (esforço/stress vs. sono/repouso) e respostas diferentes ao bloqueio beta; a genotipagem altera de forma fundamental a estratégia de tratamento.

A condição que analisamos

Uma perturbação da repolarização cardíaca caracterizada por um intervalo QT prolongado e risco de arritmias ventriculares perigosas, como a torsade de pointes.

O que muda com um diagnóstico

Betabloqueantes, colocação de DAI, restrição de atividade, aconselhamento genético

Genes analisados

Também conhecida como

ventricular arrhythmia associated with long QT syndrome

Inclui 26 subtipos relacionados ↓
  • Andersen-Tawil syndrome
  • cardiac arrhythmia, ankyrin-B-related
  • familial long QT syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 1
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 2
  • long QT syndrome 1
  • long QT syndrome 10
  • long QT syndrome 11
  • long QT syndrome 12
  • long QT syndrome 13
  • long QT syndrome 14
  • long QT syndrome 15
  • long QT syndrome 16
  • long QT syndrome 2
  • long QT syndrome 3
  • long QT syndrome 4
  • long QT syndrome 5
  • long QT syndrome 6
  • long QT syndrome 8
  • long QT syndrome 9
  • Timothy syndrome
  • Timothy syndrome type 1
  • Timothy syndrome type 2
  • Timothy syndrome, atypical type
  • Timothy syndrome, classic type
MONDO:0002442MedGen 44193

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão para a SQTL cobrem os principais genes, mas deixam 25% dos doentes sem diagnóstico genético. Também não conseguem detetar todas as variantes estruturais.

Um quarto dos doentes com diagnóstico clínico de SQTL tem painéis negativos

Os painéis dirigidos à SQTL incluem tipicamente o KCNQ1, o KCNH2, o SCN5A e outros 10 a 14 genes. Ainda assim, aproximadamente 25% dos doentes que cumprem os critérios clínicos de SQTL não obtêm um diagnóstico molecular. As deleções ou duplicações de exões ou de genes inteiros no KCNH2 ou no KCNQ1, encontradas em aproximadamente 3% dos doentes com SQTL, podem não ser detetadas dependendo da metodologia de sequenciação. Além disso, os painéis testam apenas genes conhecidos associados à SQTL; a "heritabilidade em falta" pode envolver variantes em genes novos, variantes reguladoras não codificantes que afetam a expressão dos canais iónicos, ou variantes estruturais que os painéis standard não conseguem analisar. Até 36% dos portadores de SQTL relacionada com KCNQ1 apresentam QTc em repouso normal, o que significa que a rastreio apenas por ECG também deixa passar portadores.

Um resultado permite a prevenção específica por genótipo e o rastreio familiar

Quando é identificada uma variante patogénica da SQTL, a abordagem clínica passa a ser orientada pelo genótipo. Os betabloqueantes (que reduzem o risco de morte súbita em cerca de 60%) são iniciados mesmo em familiares assintomáticos. Aplica-se um aconselhamento específico para cada gene: os portadores de LQT1 devem evitar exercício físico intenso (risco de arritmia mais elevado durante o esforço), os portadores de LQT2 devem evitar estímulos auditivos (ruídos fortes podem provocar síncope), e os portadores de LQT3 devem otimizar a monitorização noturna. A colocação de CDI é determinada pelo genótipo e pelo historial familiar. O teste em cascata identifica familiares assintomáticos, frequentemente detetados por apresentarem intervalos QTc normais no ECG, o que permite a terapêutica preventiva antes do aparecimento de sintomas. Para jovens atletas em famílias com SQTL, o teste genético e o rastreio por ECG antes da prática desportiva são intervenções que salvam vidas.

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