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Relatório de condições · Cardiovascular

Síndrome de Brugada

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em SCN5A e noutros canais iónicos associados à síndrome de Brugada, permitindo a estratificação do risco, o rastreio familiar e decisões clínicas informadas.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença cardíaca de origem genética caracterizada por alterações específicas no ECG e por um risco aumentado de morte súbita cardíaca devido a arritmias ventriculares.

A síndrome de Brugada (BrS) é uma canalopatia cardíaca caracterizada por um padrão de ECG distintivo (elevação do segmento ST nas derivações precordiais direitas, V1-V3) e por um risco markedly elevado de fibrilhação ventricular e de morte súbita cardíaca, sobretudo durante o repouso, o sono ou a febre. A prevalência estima-se entre 1 e 5 por 10.000 pessoas em todo o mundo, sendo significativamente mais elevada em populações do Sudeste Asiático (até 1 em 1.000). A BrS afeta predominantemente o sexo masculino (rácio de 8:1), com uma idade média de morte súbita de cerca de 40 anos. A doença segue um padrão de herança autossómica dominante, mas apresenta uma penetrância extremamente incompleta: muitas pessoas com variantes patogénicas nunca têm arritmias ou podem desenvolver sintomas apenas mais tarde na vida.

O SCN5A, que codifica o canal de sódio cardíaco Nav1.5, é o principal gene implicado na BrS, sendo encontrado em cerca de 20-25% dos doentes. Ao contrário do que acontece na síndrome do QT longo tipo 3 (em que variantes de ganho de função no SCN5A prolongam o intervalo QT), a BrS é causada por variantes de perda de função que reduzem a corrente de sódio, criando um gradiente de voltagem transmural na via de saída do ventrículo direito. Esta anomalia não é visível na maioria dos ECG; o padrão de ECG do tipo BrS surge de forma intermitente, por vezes apenas após febre ou durante o sono. Cerca de 65-75% dos doentes com BrS não apresentam qualquer variante patogénica identificável em nenhum dos genes conhecidos associados à BrS, o que sugere mecanismos genéticos ainda por descobrir.

Confirmar o diagnóstico de síndrome de Brugada tem implicações terapêuticas imediatas. Os doentes com características de alto risco (síncope ou paragem cardíaca prévias, sintomas desencadeados por febre ou história familiar de morte súbita) são candidatos à colocação de um cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI), que previne a morte súbita ao detetar e interromper arritmias potencialmente fatais. A identificação de uma variante patogénica permite o rastreio em cascata dos familiares, embora a expressividade variável signifique que muitos portadores podem permanecer assintomáticos. O aconselhamento genético aborda a evitação de fármacos conhecidos por desmascarar o padrão de ECG do tipo BrS (certos antiarrítmicos, antibióticos e anti-histamínicos), a gestão da febre e o planeamento familiar. Para os portadores de alto risco, o CDI é uma intervenção verdadeiramente salvadora de vidas.

Apenas 20-25% dos doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Brugada têm mutações no SCN5A; a grande maioria restante permanece geneticamente por explicar, o que sugere uma heterogeneidade genética substancial ou contributos poligénicos.

A condição que analisamos

Condição geneticamente heterogénea caracterizada por bloqueio de ramo direito completo ou incompleto, acompanhado de elevação do segmento ST nas derivações V1–V3. Existe uma incidência elevada de arritmia ventricular, que pode resultar em morte súbita.

O que muda com um diagnóstico

Colocação de CDI, gestão da febre, aconselhamento genético, evitar fármacos desencadeantes

Genes analisados

Também conhecida como

Brugada type idiopathic ventricular fibrillation; right bundle branch block, ST segment elevation, and sudden death syndrome; sudden unexpected nocturnal death syndrome; sudden unexplained nocturnal death syndrome

Inclui 9 subtipos relacionados ↓
  • Brugada syndrome 1
  • Brugada syndrome 2
  • Brugada syndrome 3
  • Brugada syndrome 4
  • Brugada syndrome 5
  • Brugada syndrome 6
  • Brugada syndrome 7
  • Brugada syndrome 8
  • Brugada syndrome 9
MONDO:0015263Orphanet 130MedGen 222975

Porquê a sequenciação do genoma completo

Apenas 20-25% dos doentes com síndrome de Brugada têm variantes identificáveis no SCN5A. A maioria permanece geneticamente por esclarecer; os painéis, por si só, não conseguem captar a hereditariedade em falta.

Dois terços dos doentes com Brugada não têm um diagnóstico genético

Apenas cerca de 20-25% dos doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Brugada têm uma variante patogénica identificável no SCN5A, e apenas 30-35% apresentam qualquer achado molecular em algum dos genes conhecidos associados à BrS. Assim, 65-70% dos doentes permanecem geneticamente por esclarecer. Os painéis habituais para a BrS analisam o SCN5A e, por vezes, genes candidatos, mas a grande maioria da variância genética na BrS continua por explicar. O sequenciamento do genoma completo permite tanto a deteção de variantes raras em todos os genes como o cálculo de scores de risco poligénico à escala do genoma, o que poderá, eventualmente, explicar parte da hereditariedade em falta na BrS.

Um resultado identifica familiares em risco para a colocação preventiva de CDI

Quando se confirma uma variante no SCN5A, é possível fazer o rastreio em cascata dos familiares, identificando parentes em risco que podem ser portadores da mesma mutação sem alterações no ECG (uma vez que o padrão da BrS é frequentemente intermitente). Para os portadores com características de alto risco (síncope prévia, arritmias desencadeadas por febre, história familiar de morte súbita), a colocação de CDI é uma intervenção verdadeiramente salvadora de vidas. A informação genética orienta o aconselhamento sobre interações medicamentosas (evitar medicamentos que desmascaram o padrão de ECG do tipo BrS), a gestão da febre e a adaptação da atividade física. Para portadores assintomáticos com rastreio normal, é adequada uma reavaliação periódica.

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