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Relatório de condições · Cardiovascular

Aneurisma da Aorta

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em FBN1, TGFBR1, MYH11 e outros genes vasculares, permitindo protocolos de vigilância e um planeamento cirúrgico informado para a doença aórtica hereditária.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma dilatação patológica localizada da aorta, causada por um enfraquecimento da sua parede, que implica risco de rutura. Cerca de 20–30% dos casos estão relacionados com predisposição hereditária.

A doença aórtica torácica hereditária engloba um grupo de condições que predispõem a aneurisma e dissecção da aorta torácica (TAAD), uma emergência que ameaça a vida, em que a parede da aorta se rompe e provoca hemorragia maciça. Aproximadamente 20% dos aneurismas da aorta torácica têm base familiar. As variantes em FBN1 causam a síndrome de Marfan (prevalência de aproximadamente 1 em 5.000), que afeta a aorta, os olhos e o esqueleto. As variantes em TGFBR1 causam a síndrome de Loeys-Dietz, caracterizada por doença aórtica agressiva de início precoce, características craniofaciais e fragilidade dos tecidos. As variantes em MYH11 causam TAAD familiar não sindrómica, frequentemente com persistência do canal arterial. Os três seguem um padrão de herança autossómica dominante. A dissecção aórtica pode ocorrer sem aviso em diâmetros aórticos considerados seguros na população geral, sobretudo na síndrome de Loeys-Dietz, em que a dilatação e a dissecção aórticas agressivas podem ocorrer com diâmetros aórticos relativamente pequenos.

O FBN1 codifica a fibrilina-1, um componente estrutural importante dos microfibrilhos da matriz extracelular; as variantes patogénicas enfraquecem o tecido conjuntivo e desregulam a sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), causando dilatação progressiva da raiz aórtica. Foram catalogadas mais de 3.000 variantes em FBN1. O TGFBR1 codifica um recetor do TGF-β do tipo I; as variantes de perda de função aumentam paradoxalmente a sinalização do TGF-β na parede aórtica, favorecendo a formação de aneurismas mais agressivos. O MYH11 codifica a cadeia pesada da miosina do músculo liso; as variantes comprometem a contração das células musculares lisas vasculares, afetando a integridade da parede aórtica. Ao todo, onze genes têm risco confirmado e de alta penetrância para TAAD, mas três (FBN1, TGFBR1 e MYH11) são responsáveis pela maioria dos casos hereditários.

A confirmação de um diagnóstico de doença aórtica hereditária transforma a abordagem numa prevenção mais intensiva. Na doença associada ao FBN1, a imagiologia regular (ecocardiografia ou TC/RM) monitoriza o diâmetro da raiz aórtica; os betabloqueantes ou os antagonistas do recetor da angiotensina II abrandam a dilatação aórtica e atrasam a dissecção. A substituição profilática da raiz aórtica é proposta quando a raiz atinge um limiar específico para o diâmetro: tipicamente 5,0-5,5 cm no caso do FBN1, mas muito menor (~5,0 cm) no caso do TGFBR1, porque o risco de dissecção é maior com diâmetros menores. Os limiares específicos de cada gene são essenciais: usar o critério errado atrasa a cirurgia necessária e aumenta o risco de morte súbita. A identificação de uma variante patogénica permite o rastreio em cascata dos familiares, orientando a vigilância por imagem e o planeamento cirúrgico. Recomenda-se a restrição de atividades (evitar desportos de esforço intenso).

As variantes em FBN1, TGFBR1 e MYH11 têm fenótipos distintos e limiares cirúrgicos diferentes: o FBN1 tipicamente mais leve, o TGFBR1 mais agressivo, com limiar de dissecção mais baixo, e a TAAD não sindrómica do MYH11.

As 4 doenças que analisamos

Aneurisma da Aorta

Um aneurisma formado na parede da porção proximal da aorta descendente, a partir do arco da aorta.

O que muda com um diagnóstico

Betabloqueadores, antagonistas dos recetores da angiotensina II, substituição profilática da raiz da aorta, restrição de atividade física

Genes analisados

Também conhecida como

ruptured abdominal aortic aneurysm; aortic aneurysm (disease); aortic aneurysm of unspecified site, ruptured; ruptured thoracic aneurysm; ruptured thoracic aortic aneurysm; ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm; thoracic aortic aneurysm which HAS ruptured

Inclui 7 subtipos relacionados ↓
  • abdominal aortic aneurysm
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 1
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 2
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 3
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 4
  • familial abdominal aortic aneurysm
  • thoracic aortic aneurysm
MONDO:0005160MedGen 362

Aneurisma e Dissecção Familiar da Aorta Torácica

Autossómica dominante

Alargamento e rotura hereditários da aorta torácica, causados por alterações em genes como ACTA2, MYH11, MYLK, LOX, PRKG1, MFAP5 e THSD4.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição apoia a realização de exames regulares à aorta, o controlo da tensão arterial e a intervenção cirúrgica preventiva atempada, bem como o rastreio dos familiares.

Genes analisados

Também conhecida como

Erdheim disease; familial aortic dissection; familial non-syndromic TAAD; familial TAAD; FTAAD; nonsyndromic familial thoracic aortic aneurysm and dissection; nonsyndromic heritable thoracic aortic disease; nonsyndromic HTAD; ns-FTAAD; nsHTAD

Inclui 11 subtipos relacionados ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 1
  • aortic aneurysm, familial thoracic 10
  • aortic aneurysm, familial thoracic 12
  • aortic aneurysm, familial thoracic 2
  • aortic aneurysm, familial thoracic 4
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • aortic aneurysm, familial thoracic 7
  • aortic aneurysm, familial thoracic 8
  • aortic aneurysm, familial thoracic 9
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
MONDO:0019625Orphanet 91387MedGen 1644766

Síndrome de Disfunção do Músculo Liso Multissistémica

Autossómica dominante

Um conjunto de doenças causadas por alterações no gene ACTA2 que podem afetar a aorta, as artérias do cérebro, as pupilas, o intestino e a bexiga.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição apoia a realização de exames de imagem à aorta e aos vasos sanguíneos do cérebro.

Genes analisados

Também conhecida como

ACTA2-related smooth muscle dysfunction syndrome; congenital mydriasis, patent ductus arteriosus, thoracic aortic aneurysm, and vasculopathy

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • Moyamoya disease 5
MONDO:0013452OMIM 613834Orphanet 404463MedGen 462551

Suscetibilidade a Aneurisma Familiar da Aorta Torácica 11

Autossómica dominante

Uma suscetibilidade hereditária a aneurisma e dissecção da aorta torácica associada a alterações no gene FOXE3.

Genes analisados

Também conhecida como

AAT11

MONDO:0044301OMIM 617349MedGen 1377970

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis TAAD padrão analisam 11 a 20 genes, mas identificam mutações em apenas ~30% da doença aórtica torácica não sindrómica familiar.

A maioria da doença aórtica torácica familiar continua sem explicação genética

Os painéis TAAD analisam tipicamente 11 a 20 genes associados à doença aórtica hereditária. No entanto, as mutações identificáveis em genes conhecidos explicam apenas cerca de 30% da TAAD familiar não sindrómica. O FBN1 e os genes da síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1, TGFBR2) explicam, em conjunto, apenas cerca de 10% da TAAD familiar. O ACTA2 (actina alfa do músculo liso) explica entre 12 e 21%; o MYH11 e outros, frações menores. A maioria da TAAD familiar continua sem explicação genética, o que sugere genes ainda não descobertos, herança oligogénica ou contributos poligénicos. O sequenciamento do genoma completo permite tanto a deteção de variantes raras como o cálculo de um score de risco poligénico em todo o genoma.

Um resultado define os limiares cirúrgicos e previne a dissecção

Quando se confirma uma variante patogénica associada à doença aórtica, os limiares cirúrgicos específicos de cada gene tornam-se essenciais para prevenir a morte súbita. A doença associada ao FBN1 justifica, tipicamente, cirurgia profilática com diâmetro da raiz aórtica de 5,0-5,5 cm; a síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1) justifica cirurgia profilática com diâmetros muito menores (~5,0 cm ou ainda menos), devido ao maior risco de dissecção em diâmetros menores. Usar o limiar errado (basear as decisões cirúrgicas nas diretrizes para a população geral em vez de critérios específicos de cada gene) atrasa a intervenção necessária. O rastreio em cascata identifica os familiares em risco antes do primeiro exame de imagem, permitindo vigilância ao longo da vida e prevenindo a dissecção aórtica súbita através de cirurgia preventiva.

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