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Informe de afecciones · Cardiovascular

Síndrome del QT largo

La secuenciación del genoma completo identifica las mutaciones concretas de los canales iónicos que causan el síndrome de QT largo, lo que permite un tratamiento guiado por el genotipo y el cribado en cascada de los familiares asintomáticos.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno del ritmo cardíaco en el que el músculo cardíaco tarda más de lo normal en recargarse entre latido y latido, lo que se refleja como un intervalo QT prolongado en el electrocardiograma. Puede provocar desmayos, convulsiones o una parada cardíaca súbita, con frecuencia desencadenados por el ejercicio, emociones intensas o determinados fármacos.

El síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía cardiaca caracterizada por una repolarización ventricular retardada, que se observa en el ECG como un intervalo QTc prolongado (>470 ms en varones y >480 ms en mujeres). Esta anomalía eléctrica crea el sustrato para la torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal que puede provocar síncope y muerte súbita cardiaca. El SQTL afecta aproximadamente a 1 de cada 2.000-2.500 personas y se estima que representa entre el 3 % y el 10 % de las muertes súbitas cardiacas en niños y adultos jóvenes. Existen al menos 17 subtipos genéticos, pero tres de ellos explican aproximadamente el 75 % de los casos: LQT1 (KCNQ1, ~35 %), LQT2 (KCNH2, ~30 %) y LQT3 (SCN5A, ~10 %). La herencia es predominantemente autosómica dominante; la forma autosómica recesiva, poco frecuente (síndrome de Jervell y Lange-Nielsen), combina el SQTL con sordera neurosensorial congénita.

Los tres genes principales codifican canales iónicos cardiacos con funciones distintas. KCNQ1 y KCNH2 codifican canales de potasio (IKs e IKr) que repolarizan el ventrículo; las variantes patogénicas reducen la corriente de potasio, lo que retrasa la repolarización. SCN5A codifica el canal de sodio cardiaco; las mutaciones en el SQTL originan variantes de ganancia de función que permiten una corriente de sodio entrante persistente durante la repolarización, lo que también prolonga el intervalo QT. La correlación genotipo-fenotipo es clínicamente importante: las arritmias de LQT1 y LQT2 suelen desencadenarse por el ejercicio físico o el estrés emocional; las arritmias de LQT3 se producen con frecuencia en reposo o durante el sueño. Aproximadamente el 25 % de los pacientes con diagnóstico clínico de SQTL no recibe un diagnóstico molecular mediante las pruebas genéticas estándar.

La identificación de una variante patogénica del SQTL transforma el manejo, que pasa del tratamiento sintomático a la prevención familiar. La confirmación genética permite realizar pruebas en cascada a los familiares, identificando a los portadores asintomáticos de la mutación que pueden tener un ECG en reposo normal (hasta el 36 % de los portadores de KCNQ1 muestran un QTc normal). Los betabloqueantes son el tratamiento de primera línea y se ha demostrado que reducen el riesgo de muerte súbita en aproximadamente un 60 %; los desfibriladores cardioversores implantables (DAI) están indicados en quienes siguen con síntomas a pesar de la medicación. Los desencadenantes específicos de cada gen orientan el asesoramiento sobre el estilo de vida: los portadores de LQT1 evitan el ejercicio intenso; los portadores de LQT2 evitan los estímulos acústicos; los portadores de LQT3 reciben monitorización durante la noche. La información genética también permite el asesoramiento reproductivo y las opciones de diagnóstico prenatal.

LQT1, LQT2 y LQT3 tienen bases mecanísticas distintas (pérdida de la corriente de potasio frente a ganancia de la corriente de sodio), desencadenantes específicos de cada genotipo (ejercicio/estrés frente a sueño/reposo) y respuestas diferentes al bloqueo beta; la genotipificación modifica de forma fundamental la estrategia de manejo.

La enfermedad que analizamos

Un trastorno de la repolarización cardíaca caracterizado por un intervalo QT prolongado y el riesgo de sufrir arritmias ventriculares potencialmente mortales, como la torsade de pointes.

Qué cambia un diagnóstico

Betabloqueantes, implantación de DAI, restricción de la actividad física, asesoramiento genético

Genes analizados

También conocida como

ventricular arrhythmia associated with long QT syndrome

Incluye 26 subtipos relacionados ↓
  • Andersen-Tawil syndrome
  • cardiac arrhythmia, ankyrin-B-related
  • familial long QT syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 1
  • Jervell and Lange-Nielsen syndrome 2
  • long QT syndrome 1
  • long QT syndrome 10
  • long QT syndrome 11
  • long QT syndrome 12
  • long QT syndrome 13
  • long QT syndrome 14
  • long QT syndrome 15
  • long QT syndrome 16
  • long QT syndrome 2
  • long QT syndrome 3
  • long QT syndrome 4
  • long QT syndrome 5
  • long QT syndrome 6
  • long QT syndrome 8
  • long QT syndrome 9
  • Timothy syndrome
  • Timothy syndrome type 1
  • Timothy syndrome type 2
  • Timothy syndrome, atypical type
  • Timothy syndrome, classic type
MONDO:0002442MedGen 44193

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de SQTL analizan los genes principales, pero dejan al 25 % de los pacientes sin diagnóstico genético. Además, no logran detectar todas las variantes estructurales.

Una cuarta parte de los pacientes con diagnóstico clínico de SQTL obtiene un panel con resultado negativo

Los paneles dirigidos para el SQTL suelen incluir KCNQ1, KCNH2, SCN5A y entre 10 y 14 genes adicionales. Sin embargo, aproximadamente el 25 % de los pacientes que cumplen los criterios clínicos de SQTL no recibe un diagnóstico molecular. Las deleciones o duplicaciones de exones o de genes completos en KCNH2 o KCNQ1, que se encuentran en aproximadamente el 3 % de los pacientes con SQTL, pueden no detectarse según la metodología de secuenciación empleada. Además, los paneles solo analizan genes asociados al SQTL ya conocidos; la «heredabilidad perdida» puede deberse a variantes en genes nuevos, a variantes reguladoras no codificantes que afectan a la expresión de los canales iónicos o a variantes estructurales que los paneles estándar no pueden analizar. Hasta el 36 % de los portadores de SQTL relacionado con KCNQ1 presenta un QTc en reposo normal, por lo que el cribado solo mediante ECG también pasa por alto a los portadores.

Un hallazgo que permite una prevención adaptada a su genotipo y el cribado familiar

Cuando se identifica una variante patogénica del SQTL, el manejo clínico se orienta por el genotipo. Los betabloqueantes (que reducen el riesgo de muerte súbita en ~60 %) se inician incluso en familiares asintomáticos. Se aplica un asesoramiento específico según el gen: los portadores de LQT1 evitan el ejercicio intenso (mayor riesgo de arritmia durante el esfuerzo), los portadores de LQT2 evitan los estímulos auditivos (los ruidos fuertes pueden provocar síncope) y los portadores de LQT3 optimizan la monitorización nocturna. La colocación de un DAI se decide en función del genotipo y de los antecedentes familiares. El cribado en cascada identifica a los familiares asintomáticos, que a menudo se detectan porque tienen intervalos QTc normales en el ECG, lo que permite instaurar un tratamiento preventivo antes de que aparezcan los síntomas. En jóvenes deportistas de familias con SQTL, las pruebas genéticas y el ECG previo a la participación deportiva son intervenciones que salvan vidas.

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