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Informe de afecciones · Cardiovascular
La secuenciación del genoma completo identifica variantes en ENG, ACVRL1 y SMAD4, distingue los tipos de HHT con patrones distintos de MAV y establece el diagnóstico que activa el cribado de MAV pulmonares, que previene los ictus.
Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.
Trastorno de la angiogénesis que da lugar a dilataciones arteriovenosas: telangiectasias hemorrágicas cutaneomucosas y cortocircuitos viscerales.
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), también conocida como síndrome de Osler-Weber-Rendu, es un trastorno vascular autosómico dominante causado por variantes patogénicas en genes que codifican proteínas de la vía de señalización arterial BMP/TGF-β, lo que provoca un desarrollo anómalo de los vasos sanguíneos con formación de malformaciones arteriovenosas (MAV). Las MAV son conexiones arteriovenosas directas que carecen de lechos capilares normales; pueden sangrar, causar insuficiencia cardíaca de gasto elevado y permitir que la sangre venosa evite la filtración pulmonar. La THH afecta a aproximadamente 1 de cada 5.000-8.000 personas en todo el mundo. La tríada clínica clásica (epistaxis recurrente, telangiectasias mucocutáneas y MAV en órganos viscerales) permite con frecuencia el diagnóstico clínico, pero las MAV en el pulmón y el cerebro pueden ser asintomáticas hasta que se produce un evento catastrófico.
La THH es genéticamente heterogénea. El tipo 1 (HHT1; ENG: endoglina, cromosoma 9q34.11) y el tipo 2 (HHT2; ACVRL1: quinasa similar al receptor de activina 1, cromosoma 12q13.13) representan cada uno aproximadamente el 40-45 % de las THH confirmadas molecularmente. Las variantes patogénicas de SMAD4 representan aproximadamente el 2 % y causan un síndrome combinado de poliposis juvenil/THH. Las variantes más raras en RASA1 y EPHB4 causan un síndrome relacionado. Las variantes de ENG se asocian con tasas más altas de MAV pulmonares (presentes en aproximadamente el 60-80 % de los pacientes con HHT1) en comparación con ACVRL1 (30-40 % de los pacientes con HHT2). Las variantes de ACVRL1 se asocian con una tasa más alta de MAV hepáticas e hipertensión pulmonar.
Las MAV pulmonares son la manifestación más inmediatamente peligrosa de la THH. El cortocircuito de derecha a izquierda permite la embolia paradójica: trombos venosos, bacterias o burbujas de aire que normalmente serían filtrados por el lecho capilar pulmonar pasan directamente a la circulación sistémica, causando ictus isquémico, absceso cerebral o embolia sistémica. El riesgo es proporcional al tamaño de las MAV pulmonares; las MAV con arterias nutricias ≥3 mm se tratan de forma preventiva mediante embolización. Se estima que el 30-40 % de los pacientes con THH y MAV pulmonares sufren un ictus o un AIT como primer evento neurológico antes de que se establezca el diagnóstico. El cribado de las MAV pulmonares mediante ecocardiografía transtorácica con contraste o TC torácico, combinado con embolización para las lesiones susceptibles de tratamiento, salva vidas cuando se inicia en el momento del diagnóstico.
Las variantes de SMAD4 causan un fenotipo combinado de poliposis juvenil/THH. Estos pacientes requieren vigilancia gastrointestinal de la poliposis además del manejo estándar de la THH, una necesidad clínica que solo se reconoce cuando se identifica el genotipo específico de SMAD4.
Dilatación local de vasos pequeños que produce una coloración rojiza en la piel o en las membranas mucosas.
También se incluyen formas específicas
Autosómica dominante
Trastorno de la angiogénesis que da lugar a dilataciones arteriovenosas: telangiectasias hemorrágicas cutaneomucosas y cortocircuitos viscerales.
Autosómica dominante
Cualquier telangiectasia hemorrágica hereditaria en la que la causa de la enfermedad sea una mutación en el gen GDF2.
Autosómica dominante
Autosómica dominante
Cualquier telangiectasia hemorrágica hereditaria en la que la causa de la enfermedad sea una mutación en el gen ACVRL1.
Autosómica dominante
Autosómica dominante
Afección causada por alteraciones en SMAD4 que combina pólipos en el tubo digestivo con las anomalías de los vasos sanguíneos propias de la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Qué cambia un diagnóstico
Conocerla facilita el cribado de malformaciones vasculares en los pulmones y el cerebro, así como la vigilancia periódica del intestino y del estómago.
Genes analizados
También conocida como
JPHT; polyposis, generalised juvenile, with pulmonary arteriovenous malformation; SMAD4-related juvenile polyposis/hemorrhagic telangiectasia syndrome
ENG y ACVRL1 presentan perfiles clínicos y localizaciones de las MAV diferenciados. SMAD4 da lugar a un síndrome combinado que precisa vigilancia digestiva. La secuenciación del genoma completo identifica los tres genes simultáneamente y detecta grandes deleciones patogénicas que los paneles de secuenciación convencionales pasan por alto.
La THH tipo 1 (HHT1; ENG) presenta una mayor prevalencia de MAV pulmonares y requiere un cribado más intensivo mediante ecocardiografía con contraste y TC torácico. La THH tipo 2 (HHT2; ACVRL1) presenta tasas más altas de MAV hepáticas y afectación hepática, con un subgrupo que desarrolla insuficiencia cardíaca de gasto elevado e hipertensión pulmonar por el cortocircuito hepático. Esta distinción clínica orienta la intensidad de la vigilancia específica de cada órgano e influye en las decisiones terapéuticas; el bevacizumab ha mostrado una eficacia particular en la afectación hepática de la HHT2. Conocer qué gen está mutado a partir de un diagnóstico molecular completo, en lugar de basarse únicamente en criterios clínicos, permite una vigilancia adaptada al genotipo desde el inicio.
Tanto ENG como ACVRL1 presentan grandes deleciones genómicas documentadas en aproximadamente el 10-20% de las familias con THH confirmada molecularmente. La secuenciación estándar mediante paneles sin análisis de variaciones en el número de copias no detectará estas reordenaciones e informará de un resultado falso negativo en las familias en las que una deleción es la variante causante. Un resultado molecular falso negativo de THH en una familia con un diagnóstico clínico sólido de THH (varios familiares afectados por epistaxis, telangiectasias mucocutáneas y antecedentes de MAV pulmonares) puede retrasar o impedir el estudio genético en cascada de los familiares en riesgo, que entonces no reciben el cribado de MAV pulmonares y siguen con riesgo de ictus. La secuenciación del genoma completo permite detectar tanto las mutaciones puntuales como el análisis de variaciones en el número de copias en una única prueba.
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