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Informe de afecciones · Cardiovascular

Síndrome de Loeys-Dietz

La secuenciación del genoma completo analiza simultáneamente TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 y TGFB3, lo que permite distinguir el síndrome de Loeys-Dietz del síndrome de Marfan y del Ehlers-Danlos vascular, una diferenciación que determina directamente el momento de la intervención quirúrgica de la aorta.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético del tejido conectivo caracterizado por tortuosidad arterial, aneurismas y disecciones, especialmente de la aorta, junto con anomalías esqueléticas, rasgos craneofaciales y alteraciones cutáneas.

El síndrome de Loeys-Dietz (SLD) es un trastorno autosómico dominante del tejido conjuntivo causado por variantes patogénicas en genes que codifican componentes de la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). El SLD es genéticamente heterogéneo, con cinco subtipos reconocidos: SLD tipo 1 (TGFBR1), tipo 2 (TGFBR2), tipo 3 (SMAD3), tipo 4 (TGFB2) y tipo 5 (TGFB3). El SLD se describió por primera vez en 2005 y se caracteriza por una tríada de rasgos: tortuosidad arterial y formación de aneurismas generalizados, hipertelorismo (ojos muy separados) y úvula bífida o ancha o paladar hendido. Las manifestaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad.

La distinción clínica fundamental entre el síndrome de Loeys-Dietz y las afecciones de fenotipo similar (en particular el síndrome de Marfan y el síndrome de Ehlers-Danlos vascular) reside en la agresividad de la enfermedad aórtica. Los pacientes con SLD sufren disección aórtica con diámetros de la raíz aórtica significativamente menores que los pacientes con Marfan. Mientras que en el síndrome de Marfan el reemplazo profiláctico de la raíz aórtica suele recomendarse a 5,0 cm, las guías del SLD recomiendan la intervención quirúrgica con un diámetro de la raíz aórtica de 4,0-4,2 cm en el SLD tipo 1 y tipo 2. Además, el SLD produce aneurismas en todo el árbol arterial, no solo en la raíz aórtica, lo que exige una vigilancia mediante imagen vascular de cuerpo entero que no es habitual en el manejo del síndrome de Marfan.

Diferenciar el SLD del síndrome de Marfan requiere confirmación molecular, porque los fenotipos se solapan considerablemente: ambos pueden presentarse con aneurisma de la raíz aórtica, rasgos esqueléticos (deformidad torácica, escoliosis, hipermovilidad articular) y ectasia dural. Un paciente con SLD clasificado erróneamente como síndrome de Marfan tendría fijado su umbral de intervención quirúrgica 1 cm por encima de su límite de seguridad real, una diferencia que puede marcar la frontera entre una reparación profiláctica y una disección de urgencia. Por ello, en esta población la prueba genética no es un complemento del diagnóstico clínico; es el factor principal que determina el momento de la cirugía y la estrategia de vigilancia.

Se han definido cinco subtipos de SLD según el gen causante. Las variantes en TGFBR1 y TGFBR2 producen el fenotipo vascular más agresivo; las variantes en SMAD3, TGFB2 y TGFB3 tienden a una enfermedad más leve con inicio más tardío, pero requieren una vigilancia vascular equivalente.

Las 3 enfermedades que analizamos

Síndrome de Loeys-Dietz

Autosómica dominante

El síndrome de Loeys-Dietz es un trastorno genético raro del tejido conjuntivo que se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones craneofaciales, vasculares y esqueléticas, con cinco subtipos genéticos descritos que forman un continuo clínico.

Genes analizados

También conocida como

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Incluye 6 subtipos relacionados ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Angiodisplasia

Dilatación o ensanchamiento (ectasia) degenerativo y adquirido de vasos sanguíneos normales, a menudo asociado al envejecimiento. Se trata de vasos aislados, tortuosos y de paredes finas que constituyen fuentes de hemorragia. Se localizan con mayor frecuencia en los capilares de la mucosa del aparato digestivo, lo que da lugar a hemorragias digestivas y anemia.

También conocida como

angiodysplasia of stomach and duodenum with haemorrhage; angiodysplasia of stomach and duodenum with hemorrhage

Incluye 2 subtipos relacionados ↓
  • angiodysplasia of intestine
  • angiodysplasia of stomach
MONDO:0002322MedGen 88403

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles para Marfan analizan FBN1. Los paneles para el SLD añaden TGFBR1/2. Ninguno de estos enfoques abarca los cinco genes del SLD, el diagnóstico diferencial completo de las conectivopatías ni las variantes intrónicas que explican la enfermedad aórtica familiar con genotipo negativo.

El diagnóstico diferencial entre SLD, Marfan y Ehlers-Danlos vascular determina el tratamiento quirúrgico, no solo el diagnóstico

Un aneurisma de la raíz aórtica en un paciente joven con rasgos del tejido conjuntivo activa un diagnóstico diferencial que incluye el síndrome de Marfan (FBN1), el síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1/TGFBR2/SMAD3/TGFB2/TGFB3), el síndrome de Ehlers-Danlos vascular (COL3A1), el aneurisma torácico aórtico familiar (ACTA2, MYH11) y otros. Cada diagnóstico conlleva un umbral quirúrgico distinto, un protocolo de vigilancia diferente y recomendaciones diferentes sobre la restricción de la actividad y el manejo del embarazo. Las pruebas secuenciales de un solo gen o de paneles limitados introducen retrasos: cada mes que transcurre entre la sospecha clínica y la confirmación molecular es un mes en el que la raíz aórtica puede estar dilatándose más allá del umbral de seguridad real no reconocido. La secuenciación del genoma completo analiza todos estos genes simultáneamente en una sola prueba.

Las variantes de novo en el SLD son frecuentes: unos antecedentes familiares negativos no descartan el diagnóstico

Aproximadamente el 25-30 % de los casos de SLD surgen de variantes de novo, sin antecedentes familiares de enfermedad aórtica ni de trastornos del tejido conjuntivo. Esto significa que la primera manifestación del SLD en una familia puede ser una disección aórtica aguda en un paciente joven cuya evaluación previa constató «ningún antecedente familiar» y en quien una valoración solo clínica quizá no habría motivado una prueba genética. Disponer de un resultado de genoma completo (que incluya los genes de la vía del TGF-β) en la historia clínica antes de un evento vascular agudo aporta la información necesaria para tomar decisiones clínicas rápidas si se produce un evento vascular adverso.

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