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Informe de afecciones · Cardiovascular

Aneurisma aórtico

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en FBN1, TGFBR1, MYH11 y otros genes vasculares, lo que permite establecer protocolos de vigilancia y planificar de forma informada la cirugía en la enfermedad aórtica hereditaria.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Dilatación patológica y localizada de la aorta provocada por el debilitamiento de su pared, lo que conlleva riesgo de rotura. Alrededor del 20-30 % de los casos están relacionados con una predisposición hereditaria.

La enfermedad aórtica torácica hereditaria engloba un grupo de afecciones que predisponen al aneurisma y a la disección de la aorta torácica (TAAD), una emergencia que pone en riesgo la vida, en la que la pared aórtica se desgarra y provoca una hemorragia masiva. Aproximadamente el 20 % de los aneurismas de la aorta torácica tiene una base familiar. Las variantes en FBN1 causan el síndrome de Marfan (prevalencia aproximada de 1 por cada 5.000), que afecta a la aorta, los ojos y el esqueleto. Las variantes en TGFBR1 causan el síndrome de Loeys-Dietz, caracterizado por una enfermedad aórtica agresiva de inicio precoz, rasgos craneofaciales y fragilidad tisular. Las variantes en MYH11 causan una TAAD familiar no sindrómica, a menudo con conducto arterioso persistente. Las tres siguen una herencia autosómica dominante. La disección aórtica puede producirse sin aviso con diámetros aórticos considerados seguros en la población general, sobre todo en el síndrome de Loeys-Dietz, en el que la dilatación aórtica agresiva y la disección pueden aparecer con diámetros aórticos relativamente pequeños.

FBN1 codifica la fibrilina-1, un componente estructural principal de los microfibrilos de la matriz extracelular; las variantes patogénicas debilitan el tejido conectivo y desregulan la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), lo que provoca una dilatación progresiva de la raíz aórtica. Se han catalogado más de 3.000 variantes en FBN1. TGFBR1 codifica un receptor de tipo I del TGF-β; las variantes de pérdida de función aumentan, de forma paradójica, la señalización del TGF-β en la pared aórtica, lo que favorece una formación de aneurismas más agresiva. MYH11 codifica la cadena pesada de la miosina del músculo liso; sus variantes alteran la contracción de las células musculares lisas vasculares, lo que compromete la integridad de la pared aórtica. En total, once genes tienen un riesgo confirmado de TAAD con alta penetrancia, pero tres de ellos (FBN1, TGFBR1 y MYH11) explican la mayoría de los casos hereditarios.

Confirmar el diagnóstico de una enfermedad aórtica hereditaria convierte el manejo en una prevención intensiva. En la enfermedad relacionada con FBN1, las pruebas de imagen periódicas (ecocardiografía o TC/RM) vigilan el diámetro de la raíz aórtica; los betabloqueantes o los antagonistas del receptor de la angiotensina II ralentizan la dilatación aórtica y retrasan la disección. Se ofrece la sustitución profiláctica de la raíz aórtica cuando esta alcanza un umbral de diámetro específico: típicamente de 5,0-5,5 cm en FBN1, pero mucho menor (~5,0 cm) en TGFBR1, porque el riesgo de disección es mayor con diámetros más pequeños. Los umbrales específicos de cada gen son fundamentales: aplicar un criterio incorrecto retrasa una cirugía necesaria y aumenta el riesgo de muerte súbita. Identificar una variante patogénica permite el estudio en cascada de los familiares, lo que orienta la vigilancia por imagen y la planificación quirúrgica. Se aconseja restringir la actividad física (evitar los deportes de alta intensidad).

Las variantes en FBN1, TGFBR1 y MYH11 tienen fenotipos y umbrales quirúrgicos distintos: FBN1 suele ser más leve, TGFBR1 es más agresivo y tiene un umbral de disección más bajo, y MYH11 causa una TAAD no sindrómica.

Las 4 enfermedades que analizamos

Aneurisma aórtico

Aneurisma que se forma en la pared de la porción proximal de la aorta descendente a partir del cayado aórtico.

Qué cambia un diagnóstico

Betabloqueantes, antagonistas de los receptores de angiotensina II, sustitución profiláctica de la raíz aórtica, limitación de la actividad física

Genes analizados

También conocida como

ruptured abdominal aortic aneurysm; aortic aneurysm (disease); aortic aneurysm of unspecified site, ruptured; ruptured thoracic aneurysm; ruptured thoracic aortic aneurysm; ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm; thoracic aortic aneurysm which HAS ruptured

Incluye 7 subtipos relacionados ↓
  • abdominal aortic aneurysm
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 1
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 2
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 3
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 4
  • familial abdominal aortic aneurysm
  • thoracic aortic aneurysm
MONDO:0005160MedGen 362

Aneurisma y disección de aorta torácica familiar

Autosómica dominante

Ensanchamiento y desgarro hereditarios de la aorta torácica, causados por cambios en genes como ACTA2, MYH11, MYLK, LOX, PRKG1, MFAP5 y THSD4.

Qué cambia un diagnóstico

Conocer esta condición favorece la realización periódica de pruebas de imagen de la aorta, el control de la presión arterial y una cirugía preventiva oportuna, así como el cribado de los familiares.

Genes analizados

También conocida como

Erdheim disease; familial aortic dissection; familial non-syndromic TAAD; familial TAAD; FTAAD; nonsyndromic familial thoracic aortic aneurysm and dissection; nonsyndromic heritable thoracic aortic disease; nonsyndromic HTAD; ns-FTAAD; nsHTAD

Incluye 11 subtipos relacionados ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 1
  • aortic aneurysm, familial thoracic 10
  • aortic aneurysm, familial thoracic 12
  • aortic aneurysm, familial thoracic 2
  • aortic aneurysm, familial thoracic 4
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • aortic aneurysm, familial thoracic 7
  • aortic aneurysm, familial thoracic 8
  • aortic aneurysm, familial thoracic 9
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
MONDO:0019625Orphanet 91387MedGen 1644766

Síndrome de disfunción multisistémica del músculo liso

Autosómica dominante

Conjunto de afecciones causadas por cambios en ACTA2 que pueden afectar a la aorta, a las arterias cerebrales, a las pupilas, al intestino y a la vejiga.

Qué cambia un diagnóstico

Conocer esta condición favorece la realización de pruebas de imagen de la aorta y de los vasos sanguíneos cerebrales.

Genes analizados

También conocida como

ACTA2-related smooth muscle dysfunction syndrome; congenital mydriasis, patent ductus arteriosus, thoracic aortic aneurysm, and vasculopathy

Incluye 2 subtipos relacionados ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • Moyamoya disease 5
MONDO:0013452OMIM 613834Orphanet 404463MedGen 462551

Predisposición a aneurisma de aorta torácica familiar 11

Autosómica dominante

Predisposición hereditaria al aneurisma y a la disección de aorta torácica vinculada a cambios en FOXE3.

Genes analizados

También conocida como

AAT11

MONDO:0044301OMIM 617349MedGen 1377970

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de TAAD analizan entre 11 y 20 genes, pero solo identifican mutaciones en aproximadamente el 30 % de la enfermedad aórtica torácica familiar no sindrómica.

La mayoría de las patologías aórticas torácicas familiares carecen aún de causa genética identificada

Los paneles de TAAD suelen analizar entre 11 y 20 genes asociados a la enfermedad aórtica hereditaria. Sin embargo, las mutaciones identificables en genes conocidos explican solo aproximadamente el 30 % de la TAAD familiar no sindrómica. FBN1 y los genes del síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1, TGFBR2) explican juntos solo aproximadamente el 10 % de la TAAD familiar. ACTA2 (actina alfa del músculo liso) explica entre el 12 y el 21 %; MYH11 y otros, fracciones menores. La mayoría de la TAAD familiar sigue sin explicación genética, lo que sugiere la existencia de genes aún no descubiertos, herencia oligogénica o contribuciones poligénicas. La secuenciación del genoma completo permite tanto detectar variantes raras como calcular puntuaciones de riesgo poligénico a nivel del genoma.

Un hallazgo genético define los umbrales quirúrgicos y previene la disección

Cuando se confirma una variante patogénica de enfermedad aórtica, los umbrales quirúrgicos específicos de cada gen son fundamentales para prevenir la muerte súbita. La enfermedad relacionada con FBN1 suele justificar una cirugía profiláctica con un diámetro de la raíz aórtica de 5,0-5,5 cm; el síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1) justifica una cirugía profiláctica con diámetros mucho menores (~5,0 cm o incluso inferiores), porque el riesgo de disección es mayor con tamaños más pequeños. Usar un umbral incorrecto (basar las decisiones quirúrgicas en las guías generales para la población en lugar de en criterios específicos de cada gen) retrasa una intervención necesaria. El estudio en cascada identifica a los familiares en riesgo antes de su primera prueba de imagen, lo que permite una vigilancia de por vida y previene la disección aórtica súbita mediante cirugía preventiva.

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