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Informe de afecciones · Cardiovascular

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT)

RYR2 y CASQ2 figuran en la lista de hallazgos secundarios de notificación obligatoria de la ACMG SF v3.2. La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes genéticas asociadas a la TVPC, lo que permite instaurar un tratamiento capaz de prevenir la muerte súbita antes de que ocurra.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno hereditario del ritmo cardíaco caracterizado por latidos rápidos e irregulares (taquicardia ventricular polimórfica) desencadenados por el ejercicio físico, el estrés o emociones intensas (liberación de catecolaminas), que conlleva un riesgo significativo de parada cardíaca súbita.

La taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (CPVT) es un síndrome de arritmia hereditario potencialmente mortal, caracterizado por arritmias ventriculares inducidas por el estrés en personas con corazón estructuralmente normal y electrocardiograma en reposo normal. Durante el ejercicio físico o el estrés emocional agudo, las descargas de catecolaminas provocan una liberación anómala de calcio desde el retículo sarcoplásmico en los miocitos cardíacos, lo que genera extrasístoles ventriculares desencadenadas que degeneran en taquicardia ventricular bidireccional o polimorfa y en fibrilación ventricular. La CPVT afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 personas y es responsable de aproximadamente el 15 % de los casos de muerte súbita cardíaca sin explicación en personas menores de 40 años con corazón normal.

La CPVT es genéticamente heterogénea. La causa más frecuente son las variantes patogénicas autosómicas dominantes en RYR2 (receptor de rianodina 2), que codifica el canal cardíaco de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y explica aproximadamente el 60-70 % de los casos de CPVT (CPVT1). RYR2 es un gen muy grande, con 105 exones y más de 300 variantes patogénicas documentadas. La CPVT autosómica recesiva (CPVT2) está causada por variantes patogénicas en CASQ2 (calsecuestrina 2) y representa aproximadamente el 3-5 % de los casos. Otros genes asociados a la CPVT incluyen TRDN (triadina), CALM1, CALM2, CALM3, KCNJ2 (relacionado con el síndrome de Timothy) y ANK2. Los genes CALM figuran ahora en la lista ACMG SF v3.2, junto con RYR2 y CASQ2, como candidatos a hallazgos secundarios de análisis obligatorio.

El peligro de la CPVT radica en su aparente normalidad en reposo. La evaluación cardíaca estándar (electrocardiograma, ecocardiograma y monitorización Holter) es uniformemente normal en los pacientes con CPVT entre episodios. La enfermedad solo se revela mediante la prueba de esfuerzo, que provoca la característica taquicardia ventricular bidireccional o polimorfa. Muchos casos se diagnostican solo después de que un niño o un adulto joven sobreviva a una parada cardíaca inducida por el ejercicio, o después de que un familiar de primer grado fallezca de forma súbita durante el ejercicio. La terapia con betabloqueantes (preferiblemente nadolol) reduce de forma considerable la carga de arritmias. Se recomienda implantar un desfibrilador automático implantable (DAI) a los supervivientes de una parada cardíaca o a los pacientes con arritmias persistentes pese a un tratamiento médico óptimo. La flecainida aporta un beneficio antiarrítmico adicional en combinación con betabloqueantes.

CPVT1 (RYR2, autosómica dominante) es la forma más frecuente. CPVT2 (CASQ2, autosómica recesiva) es más rara y a menudo más grave. Las variantes en CALM1/2/3 causan un síndrome fenotípicamente superpuesto con prolongación adicional del intervalo QT.

Las 2 enfermedades que analizamos

Taquicardia ventricular familiar

Episodio de taquicardia ventricular causado por una alteración hereditaria en el genoma de la persona.

Genes analizados

También conocida como

familial ventricular tachycardia; hereditary ventricular tachycardia; ventricular tachycardia, idiopathic

Incluye 8 subtipos relacionados ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0008648OMIM 192605MedGen 83309

Taquicardia ventricular polimórfica

Taquicardia ventricular caracterizada por una frecuencia y un ritmo irregulares.

Genes analizados

También conocida como

ventricular tachycardia, polymorphic

Incluye 8 subtipos relacionados ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0020575MedGen 138002

Por qué secuenciar el genoma completo

RYR2 es uno de los genes más grandes del genoma humano, con 105 exones. Los paneles estándar de TVPC secuencian RYR2 y CASQ2, pero pueden pasar por alto variantes intrónicas profundas y reordenamientos estructurales poco frecuentes en este enorme gen.

RYR2, con 105 exones, es uno de los genes más difíciles de secuenciar por completo, y las variantes no detectadas tienen consecuencias fatales.

El gen RYR2 abarca más de 800 kilobases de ADN genómico con 105 exones codificantes. La secuenciación completa de RYR2 es técnicamente exigente, y algunos diseños de paneles génicos utilizan una cobertura reducida en las regiones intrónicas adyacentes a los exones de puntos calientes. Se han documentado en pacientes con TVPC variantes intrónicas profundas de RYR2 que crean sitios de corte aberrantes, con resultados iniciales negativos en el panel. La consecuencia clínica de una variante de RYR2 no detectada en la TVPC no es un inconveniente: es una persona joven desprotegida que sigue practicando ejercicio sin diagnóstico ni tratamiento, y cada episodio de actividad física intensa supone un riesgo de parada cardíaca. La secuenciación del genoma completo proporciona una cobertura uniforme en los 105 exones de RYR2 y en las secuencias intrónicas adyacentes.

Un diagnóstico de TVPC "oculto" cambia todas las recomendaciones: la actividad, la medicación, el DAI y el cribado en cascada en familiares.

Una vez establecido el diagnóstico de TVPC, el manejo es inmediato y completo: terapia con bloqueadores beta (normalmente nadolol a la dosis máxima tolerada), restricción de la actividad para evitar el ejercicio intenso, prohibición de la competición deportiva, valoración del implante de un DAI y cribado genético en cascada de todos los familiares de primer grado. Cada familiar de primer grado con resultado positivo requiere el mismo manejo. Se ha documentado que este cribado en cascada ha evitado muertes en familiares identificados antes de su primer evento clínico. Un diagnóstico no realizado (un resultado falso negativo del panel que no evaluó completamente RYR2, CASQ2 ni los genes CALM) retrasa todas estas intervenciones protectoras hasta que se produce una parada cardíaca.

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