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Rapport sur les affections · Hématologie

Hémophilie

Le séquençage du génome entier identifie des variants de F8 et F9 responsables de troubles de la coagulation, permettant un traitement substitutif par facteurs adapté et une stratification du risque d'inhibiteurs.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Troubles hémorragiques héréditaires dans lesquels le sang ne coagule pas correctement en raison de l'absence ou du déficit d'un facteur de coagulation : le facteur VIII dans l'hémophilie A, le facteur IX dans l'hémophilie B. Ils touchent principalement les hommes, tandis que les femmes conductrices peuvent présenter des symptômes hémorragiques plus légers.

L'hémophilie A et l'hémophilie B sont des troubles hémorragiques récessifs liés à l'X, causés respectivement par des mutations de F8 (facteur VIII) et de F9 (facteur IX). Ces gènes codent des facteurs de coagulation essentiels qui forment le complexe ténase intrinsèque, une étape clé de la cascade de coagulation. Les variants de F8 ou F9 à perte de fonction altèrent la génération de thrombine et l'efficacité de la coagulation, provoquant des saignements spontanés et post-traumatiques. L'hémophilie A touche environ 1 homme sur 5 000 ; l'hémophilie B touche environ 1 homme sur 30 000. La gravité est liée au taux de facteur : grave (<1 % d'activité), modérée (1 à 5 %) et légère (>5 à 40 %). Les manifestations cliniques comprennent les hémarthroses (saignements articulaires), les hématomes musculaires, les hémorragies intracrâniennes et les saignements spontanés dans les formes graves.

Environ 50 % des cas graves d'hémophilie A sont causés par une mutation récurrente unique, une inversion de l'intron 22 (Inv22), qui désorganise la structure de F8 par recombinaison intrachromosomique. Plus de 2 500 variants de F8 et plus de 1 100 variants de F9 ont été identifiés. Les femmes porteuses peuvent présenter des symptômes hémorragiques légers en raison d'une inactivation aléatoire biaisée du chromosome X (lyonisation). Environ 30 % des patients atteints d'hémophilie A développent au cours du traitement des anticorps inhibiteurs (allo-immunisation) dirigés contre le facteur VIII, une complication grave nécessitant une prise en charge spécialisée par complexe prothrombinique activé (aPCC) ou par facteur VIII recombinant à forte activité de contournement. Le développement d'inhibiteurs est particulièrement fréquent chez les patients atteints d'hémophilie A grave porteurs de mutations Inv22.

Le diagnostic d'un variant pathogène confirmé de F8 ou F9 permet un traitement substitutif par facteurs adapté, améliorant nettement l'évolution grâce au facteur VIII ou IX recombinant ou dérivé du plasma. La classification de la gravité (grave, modérée, légère), fondée sur les taux de facteur et le type de variant, guide l'intensité de la prise en charge. Le traitement substitutif prophylactique prévient les hémarthroses et permet une activité normale. Les produits à demi-vie prolongée réduisent aujourd'hui considérablement la charge des perfusions. Les patients atteints d'hémophilie A grave porteurs de mutations Inv22 présentent un risque particulièrement élevé de développer des inhibiteurs ; la thérapie d'induction de tolérance immunitaire (substitution par facteur à forte dose) peut prévenir ou corriger la formation d'inhibiteurs. Le diagnostic génétique permet d'identifier les femmes porteuses, qui peuvent présenter des symptômes hémorragiques et doivent bénéficier d'un dépistage et d'un conseil génétique.

L'inversion de l'intron 22 de F8 (Inv22) est à l'origine d'environ 50 % des cas d'hémophilie A grave ; ce variant de structure nécessite des méthodes de détection spécialisées et prédit un risque élevé de développement d'inhibiteurs.

La maladie que nous analysons

Récessif lié à l’X

Groupe de troubles de la coagulation causés par un déficit en facteur VIII (hémophilie A) ou en facteur IX (hémophilie B).

Ce que change un diagnostic

Traitement substitutif par facteurs de coagulation, facteurs à demi-vie prolongée, emicizumab (anticorps bispécifique), induction de tolérance immune

Gènes analysés

Inclut 17 sous-types associés ↓
  • acquired factor XI deficiency
  • acquired hemophilia
  • acquired hemophilia A
  • acquired hemophilia B
  • congenital factor XI deficiency
  • factor XI deficiency
  • hemophilia A
  • hemophilia A with vascular abnormality
  • hemophilia B
  • mild hemophilia A
  • mild hemophilia B
  • moderately severe hemophilia A
  • moderately severe hemophilia B
  • severe hemophilia A
  • severe hemophilia B
  • symptomatic form of hemophilia A in female carriers
  • symptomatic form of hemophilia B in female carriers
MONDO:0018660Orphanet 448MedGen 146334

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels standard d'hémophilie peuvent manquer les grandes délétions et les variants de structure. L'inversion de l'intron 22 de F8 nécessite une détection spécialisée ; le séquençage standard à lectures courtes est insuffisant.

L'inversion de l'intron 22 de F8 requiert des méthodes de détection spécialisées

La détection de l'hémophilie repose sur des tests spécialisés de F8/F9. Les grandes délétions (fréquentes dans l'hémophilie) peuvent ne pas être détectées par le seul séquençage de l'exome ; l'amplification multiplex de sondes ligaturées (MLPA) est souvent nécessaire. L'inversion Inv22 (responsable d'environ 50 % des cas d'hémophilie A grave) résulte d'une recombinaison intrachromosomique entre les introns 22 et 1 et ne peut pas être détectée de manière fiable par le WGS standard à lectures courtes. La détection de Inv22 nécessite une PCR longue distance, un Southern blot ou un séquençage à lectures longues. Le séquençage du génome entier avec capacité de lectures longues et une analyse complémentaire des variants de structure permet de détecter Inv22 et les grandes délétions que les approches standard manquent.

Le sous-type génétique permet de prédire le risque d'inhibiteurs et guide l'intensité de la prophylaxie

Le diagnostic d'un variant pathogène de F8 ou F9 permet un traitement substitutif par facteurs adapté et une stratification du risque. Les patients atteints d'hémophilie A grave porteurs de mutations Inv22 présentent un risque d'environ 30 à 40 % de développer des anticorps inhibiteurs, une allo-immunisation nécessitant un traitement de contournement spécialisé. La thérapie d'induction de tolérance immunitaire (substitution par facteur à forte dose) peut prévenir ou corriger la formation d'inhibiteurs, mais l'identification précoce des mutations Inv22 est essentielle pour les stratégies préventives. Le diagnostic génétique permet d'identifier les femmes porteuses, qui peuvent présenter des symptômes hémorragiques. Le traitement substitutif prophylactique prévient les hémarthroses et permet une activité physique normale.

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