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Rapport sur les affections · Hématologie

Thalassémie

Le séquençage du génome entier lit l'intégralité des clusters de gènes de l'alpha-globine (HBA1/HBA2) et de la bêta-globine (HBB), et identifie chaque délétion, mutation ponctuelle et combinaison hétérozygote composite : l'architecture complète que les tests de dépistage porteur standard ne caractérisent pas.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Troubles sanguins héréditaires caractérisés par une production insuffisante d'hémoglobine par l'organisme, en raison de variants dans les gènes de l'alpha-globine (HBA1, HBA2) ou de la bêta-globine (HBB). La gravité varie de porteurs asymptomatiques à des formes d'anémie sévère nécessitant des transfusions régulières.

Les syndromes thalassémiques sont des hémoglobinopathies autosomiques récessives causées par une production réduite ou absente des chaînes d'alpha- ou de bêta-globine, entraînant un déséquilibre de la synthèse des chaînes de globine, une érythropoïèse inefficace et une anémie hémolytique chronique. Dans l'ensemble, les thalassémies sont les maladies monogéniques les plus fréquentes au monde : on estime que 270 millions de personnes sont porteuses d'un variant thalassémique, et qu'environ 60 000 enfants gravement atteints naissent chaque année. La fréquence des porteurs de thalassémie est la plus élevée dans les régions d'endémie palustre : le bassin méditerranéen, l'Afrique subsaharienne, le Moyen-Orient, l'Asie du Sud et du Sud-Est, et le sud de la Chine.

L'alpha-thalassémie est causée par des délétions ou des mutations affectant les gènes HBA1 et HBA2 situés sur le chromosome 16p13.3. Comme il existe quatre copies du gène de l'alpha-globine (deux HBA1 et deux HBA2 sur chaque chromosome 16), la sévérité de l'alpha-thalassémie suit un gradient dépendant de la dose : une délétion d'un gène (alpha-thalassémie porteur silencieux), deux gènes délétés (alpha-thalassémie trait), trois gènes délétés (maladie à HbH, anémie modérée), quatre gènes délétés (hydropisie fœtale à Hb Bart's, constamment fatale in utero sans intervention). La bêta-thalassémie est causée par des mutations ponctuelles ou de petites insertions/délétions dans le gène HBB. La bêta-thalassémie majeure (anémie de Cooley, bêta⁰/bêta⁰) nécessite des transfusions à vie ; la bêta-thalassémie intermédiaire présente une sévérité variable ; le trait bêta-thalassémique est asymptomatique.

L'architecture génétique de la thalassémie figure parmi les plus complexes de toutes les maladies mendéliennes. Plus de 300 variants de la bêta-globine et des dizaines de types de délétions de l'alpha-globine ont été caractérisés. L'hétérozygotie composite (hériter de variants thalassémiques différents de chaque parent) crée des phénotypes qui ne peuvent pas être prédits à partir de l'un ou l'autre variant seul. La coexistence d'une alpha- et d'une bêta-thalassémie modifie la sévérité de la maladie : une alpha-thalassémie concomitante réduit le déséquilibre des chaînes de globine dans la bêta-thalassémie, améliorant paradoxalement l'état. La thérapie génique (bétibéglogène autotémcel, approuvé en 2022) et l'édition génique (exagamglogène autotémcel/exa-cel, approuvé en 2023) offrent un potentiel curatif pour les patients dépendants des transfusions, rendant le génotypage définitif directement déterminant pour le traitement.

L'alpha- et la bêta-thalassémie impliquent des gènes et des modes de transmission différents. Les combinaisons hétérozygotes composites créent des phénotypes cliniques distincts qui ne peuvent pas être prédits par le seul test de variants individuels.

Les 2 maladies que nous analysons

Thalassémie

Ensemble d'anomalies héréditaires de l'hémoglobine causées par une synthèse réduite ou absente des chaînes de globine alpha ou bêta.

Ce que change un diagnostic

Transfusion et chélation du fer (thalassémie majeure) ; hydroxyurée ; thérapies géniques par betibeglogene autotemcel (Zynteglo) et exagamglogene autotemcel (Casgevy) pour les formes dépendantes des transfusions ; greffe de cellules souches hématopoïétiques

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

sickle-cell thalassemia with crisis; sickle-cell thalassemia without crisis

Inclut 15 sous-types associés ↓
  • alpha thalassemia spectrum
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • digenic alpha thalassemia spectrum
  • dominant beta-thalassemia
  • Hb Bart's hydrops fetalis
  • HBA1-related alpha thalassemia spectrum
  • HBA1; HBA2-related digenic alpha thalassemia spectrum
  • HBA2-related alpha thalassemia spectrum
  • hemoglobin H disease
  • monogenic alpha thalassemia spectrum
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0000984MedGen 21121

Bêta-thalassémie et troubles apparentés

Autosomique récessif

Troubles de la production de la bêta-globine, notamment la bêta-thalassémie, la maladie hémoglobine E-bêta-thalassémie, la delta-bêta-thalassémie et l'hémoglobine Lepore, allant de l'état de porteur accompagné d'une anémie légère à une maladie transfusion-dépendante.

Ce que change un diagnostic

Le statut de porteur est pertinent pour la planification familiale, et les personnes atteintes peuvent avoir besoin de transfusions, de chélation du fer ou de traitements plus récents.

Gènes analysés

Inclut 13 sous-types associés ↓
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • beta-thalassemia-X-linked thrombocytopenia syndrome
  • delta-beta-thalassemia
  • dominant beta-thalassemia
  • hemoglobin C-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin E-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin Lepore-beta-thalassemia syndrome
  • hereditary persistence of fetal hemoglobin-beta-thalassemia syndrome
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0017145Orphanet 275749MedGen 1826095

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le dépistage standard des porteurs recherche les variants régionaux courants de la thalassémie. Il ne permet pas d'élucider le profil complet des délétions de l'alpha-globine, les états d'hétérozygotie composite ou les loci modificateurs qui déterminent la gravité clinique et le risque reproductif.

Le nombre de copies du gène de l'alpha-globine nécessite une résolution à l'échelle du génome ; les panels de SNP ne permettent pas de le déterminer

L'alpha-thalassémie est principalement causée par de grandes délétions qui suppriment un ou les deux gènes de l'alpha-globine d'un chromosome. La détermination du nombre de copies fonctionnelles résiduelles du gène de l'alpha-globine (principal facteur de la sévérité clinique) nécessite une cartographie des délétions avec caractérisation des points de cassure. Les panels de dépistage porteur fondés sur les SNP ne détectent pas les délétions géniques. Même les tests ciblés de délétions (MLPA, Gap-PCR) n'évaluent que les types de délétions régionales les plus fréquents et peuvent manquer des délétions rares ou atypiques. Le séquençage du génome entier cartographie toutes les délétions de l'alpha-globine, détermine le nombre précis de copies géniques et caractérise les points de cassure, les informations nécessaires pour distinguer le trait alpha-thalassémique (configurations de délétion en « cis » ou en « trans ») et prédire le risque d'hydropisie fœtale.

L'éligibilité à la thérapie génique exige le génotype définitif, et non un résultat de dépistage

L'approbation du bétibéglogène autotémcel (Zynteglo, 2022) et de l'exa-cel (Casgevy, 2023) pour la bêta-thalassémie dépendante des transfusions a rendu le génotypage définitif de HBB directement déterminant pour le traitement. Les critères d'éligibilité à la thérapie génique précisent le génotype de la bêta-thalassémie et, dans certains protocoles, excluent certains types de variants. Pour les patients évalués en vue d'une thérapie génique ou d'une édition génique curative, le génotype complet de la globine (y compris l'identification de toute alpha-thalassémie coexistante susceptible d'influencer la réponse au traitement) doit être établi avec certitude. Le séquençage du génome entier fournit ce génotype définitif en un seul test complet.

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