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Rapport sur les affections · Hématologie

Drépanocytose

Le séquençage du génome entier caractérise le génotype HBB complet, y compris les combinaisons hétérozygotes composées, les loci modulant la sévérité et les variants de l'alpha-thalassémie co-hérités que les tests de porteurs standard ne détectent pas systématiquement.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une anomalie héréditaire des globules rouges causée par des variants du gène HBB. Les globules rouges prennent une forme rigide de faucille, ce qui entraîne une anémie, des crises douloureuses, des infections et des lésions d'organes. Les porteurs sains (trait drépanocytaire) ne présentent généralement aucun symptôme.

La drépanocytose est une hémoglobinopathie autosomique récessive causée par une substitution d'acide glutamique par de la valine au codon 6 du gène de la bêta-globine (HBB p.Glu7Val ; rs334). Ce variant mononucléotidique entraîne la polymérisation de l'hémoglobine S (HbS) dans des conditions de désoxygénation, déformant les érythrocytes en une forme falciforme rigide. Ces cellules déformées obstruent les petits vaisseaux sanguins, déclenchant des crises vaso-occlusives, une anémie hémolytique et des lésions progressives de presque tous les systèmes, notamment la rate, les reins, les poumons, le cerveau et le squelette. La drépanocytose touche environ 300.000 nouveau-nés chaque année dans le monde, avec une prévalence la plus élevée en Afrique subsaharienne, en Inde et au Moyen-Orient, bien qu'elle concerne toutes les populations.

L'architecture génotypique de la drépanocytose est plus complexe que le tableau classique HbSS. La maladie HbSC (HBB Glu7Val/Glu6Lys) et la bêta-thalassémie associée à l'HbS (HbS/bêta⁰ ou HbS/bêta⁺) produisent des phénotypes cliniques distincts, avec des profils de sévérité et des implications thérapeutiques différents. La sévérité est en outre modulée par les taux d'hémoglobine fœtale (HbF), influencés par les variants de BCL11A, HBS1L-MYB et du locus HBB lui-même, ainsi que par l'alpha-thalassémie co-héritée (délétions HBA1/HBA2), qui réduit la polymérisation de l'HbS et est associée à une maladie plus légère. Le test standard de porteur à deux allèles identifie le variant Glu7Val principal, mais n'est pas conçu pour rapporter la complexité génotypique complète qui détermine l'évolution de la maladie d'une personne.

L'identification du statut de porteur avant ou pendant la grossesse constitue l'indication principale du test génétique dans les familles sans membre atteint antérieurement. Le dépistage en cascade dans les familles de porteurs connus et le génotypage de confirmation pour les résultats positifs du dépistage néonatal sont des indications cliniques courantes. Pour les patients atteints, le génotypage complet, y compris les loci modulateurs de l'HbF et l'alpha-thalassémie co-héritée, est de plus en plus reconnu comme pertinent pour prédire la réponse à l'hydroxyurée et éclairer les critères d'éligibilité à une greffe de moelle osseuse.

Les HbSS, HbSC, bêta⁰-thalassémie associée à l'HbS et bêta⁺-thalassémie associée à l'HbS ont chacun un pronostic clinique distinct. Le génotype HBB seul ne permet pas de prédire la sévérité ; les loci modulateurs et les variants co-hérités font partie du tableau complet.

Les 5 maladies que nous analysons

Drépanocytose

Autosomique récessif

Une hémoglobinopathie causée par l'hémoglobine S, seule ou associée à un autre variant de HBB, entraînant une anémie hémolytique et des crises vaso-occlusives.

Ce que change un diagnostic

Hydroxyurée (induction de l'HbF), voxélotor, crizanlizumab, L-glutamine ; greffe de cellules souches hématopoïétiques à visée curative et thérapie génique (exagamglogène autotémcel)

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Haemoglobin S disease; Haemoglobin S disease without crisis; Hb-S/Hb-C disease; HbS disease; Hemoglobin S disease; HPA 1 recognition polymorphism, beta-globin-related; HPA1; sickle cell anemia; Sickle Cell Disease; sickle-cell/Hb-C disease without crisis; sickling disorder due to Haemoglobin S; sickling disorder due to Hemoglobin S

Inclut 4 sous-types associés ↓
  • sickle cell disease due to hemoglobin S and a non-S/non-C hemoglobin variant
  • sickle cell S-Lepore disease
  • sickle cell S-O Arab disease
  • sickle cell-hemoglobin c disease syndrome
MONDO:0011382OMIM 603903Orphanet 232MedGen 287

Drépanocytose-bêta-thalassémie

Autosomique récessif

Forme de drépanocytose dans laquelle une copie du gène HBB porte le variant drépanocytaire et l'autre un variant de bêta-thalassémie ; la gravité varie de légère à aussi sévère que l'anémie drépanocytaire.

Ce que change un diagnostic

Les besoins de prise en charge sont similaires à ceux des autres formes de drépanocytose, notamment la prévention des infections et la surveillance des complications.

Également connu sous le nom de

Haemoglobin sickle-beta thalassemia; Hb S beta-thalassemia; HbS - beta-thalassemia; HbS-beta-thalassemia syndrome; Hemoglobin sickle-beta thalassemia; S-Beta thalassemia; sickle beta thalassemia; sickle cell - beta-thalassemia disease; sickle cell-Beta thalassemia

Inclut 2 sous-types associés ↓
  • sickle cell-beta plus-thalassemia
  • sickle cell-beta zero-thalassemia
MONDO:0016668Orphanet 251359MedGen 452211

Drépanocytose-hémoglobine D

Autosomique récessif

Forme de drépanocytose causée par un variant drépanocytaire et un variant de l'hémoglobine D dans le gène HBB.

Ce que change un diagnostic

Les besoins de prise en charge sont similaires à ceux des autres formes de drépanocytose, notamment la prévention des infections et la surveillance des complications.

Également connu sous le nom de

HbSD disease; sickle cell - haemoglobin D disease; sickle cell - hemoglobin D disease

MONDO:0016670Orphanet 251370MedGen 452366

Drépanocytose-hémoglobine E

Autosomique récessif

Forme de drépanocytose causée par un variant drépanocytaire et un variant de l'hémoglobine E dans le gène HBB, généralement moins sévère que l'anémie drépanocytaire.

Ce que change un diagnostic

Les besoins de prise en charge sont similaires à ceux des autres formes de drépanocytose, notamment la prévention des infections et la surveillance des complications.

Également connu sous le nom de

HbSE disease

MONDO:0016671Orphanet 251375MedGen 1669602

Drépanocytose-persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale

Autosomique récessif

Transmission du variant drépanocytaire associée à une modification qui maintient une production élevée d'hémoglobine fœtale à l'âge adulte ; cette modification protège généralement contre la falciformation, de sorte que les symptômes sont habituellement légers ou absents.

Ce que change un diagnostic

Le fait de connaître cette situation permet d'expliquer certains résultats d'analyses sanguines et présente un intérêt pour la planification familiale.

Également connu sous le nom de

HPFH-sickle cell disease syndrome

MONDO:0016672Orphanet 251380MedGen 1679967

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le dépistage standard des porteurs détecte le variant Glu7Val. Il ne caractérise pas le génotype complet, les locus modificateurs ou les variants co-hérités qui déterminent l'évolution clinique.

Le tableau hétérozygote composite compte tout autant que le statut de porteur

Une personne qui hérite d'un allèle HbS et d'un allèle de bêta-thalassémie est atteinte de drépanocytose, et non simplement porteuse du trait drépanocytaire. Les tests de porteur standard à deux variants sont conçus pour rapporter la substitution rs334 Glu7Val, mais ne sont pas optimisés pour caractériser simultanément les allèles de bêta-thalassémie sur l'ensemble du gène HBB. Le séquençage du génome entier lit la séquence codante et régulatrice complète du HBB, identifiant tout variant de bêta-thalassémie co-hérité avec l'allèle Glu7Val, et déterminant si le risque d'un couple de porteurs concerne une HbSS, une HbSC, une bêta-thalassémie associée à l'HbS ou un trait HbS.

Les locus modificateurs de l'HbF et l'alpha-thalassémie associée sont indétectables par les panels standards

Le taux d'hémoglobine fœtale est le modulateur le plus puissant connu de la sévérité de la drépanocytose. Un taux élevé d'HbF freine la polymérisation de l'HbS, réduisant ainsi les crises vaso-occlusives et les lésions d'organes cibles. Les taux d'HbF sont régulés par des variants fréquents situés dans BCL11A (rs1427407), dans la région intergénique HBS1L-MYB (rs28384513) et sur le site Xmn1 du locus HBB. La présence concomitante d'une alpha-thalassémie (délétions des gènes HBA1/HBA2) module également la gravité de la maladie. Aucun de ces locus modificateurs n'est inclus dans les tests de dépistage de porteurs à deux allèles ou les panels d'hémoglobinopathies standards. Le séquençage du génome entier permet d'analyser l'ensemble de ces facteurs simultanément avec le génotype HBB principal.

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