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Rapport sur les affections · Hématologie

Maladie de von Willebrand

Le séquençage du génome entier permet de lire la totalité du gène VWF (l'un des plus grands du génome, avec 178 kb), de distinguer les 6 sous-types et d'identifier le variant spécifique qui détermine si la desmopressine, un concentré de facteur ou une transfusion plaquettaire constitue le traitement approprié.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un trouble hémorragique héréditaire causé par un déficit ou une anomalie fonctionnelle du facteur von Willebrand, une protéine essentielle à la coagulation sanguine.

La maladie de Willebrand (MVW) est le trouble hémorragique héréditaire le plus fréquent. Elle est causée par des anomalies quantitatives ou qualitatives du facteur de von Willebrand (VWF), une grande glycoprotéine multimérique essentielle à l'adhésion plaquettaire et servant de transporteur au facteur VIII de la coagulation. Selon les critères de laboratoire, la MVW touche jusqu'à 1 % de la population, bien que la forme cliniquement significative nécessitant un traitement soit estimée entre 1 sur 1 000 et 1 sur 10 000. La MVW se divise en trois types principaux : le type 1 (déficit partiel en VWF, environ 70 à 80 % des cas), le type 2 (anomalies qualitatives du VWF, subdivisé en 2A, 2B, 2M et 2N) et le type 3 (déficit complet en VWF, sévère et rare).

Les manifestations cliniques vont de saignements muco-cutanés légers (ecchymoses faciles, saignements prolongés après des coupures, ménorragies (règles abondantes), saignements excessifs après des soins dentaires) à des hémorragies potentiellement mortelles dans la MVW de type 3. La MVW est l'un des diagnostics les plus souvent manqués en hématologie : de nombreux patients sont renvoyés avec la mention « ecchymoses faciles », des femmes souffrant de ménorragies font l'objet de plusieurs années d'investigations sans que la MVW ne soit envisagée, et des complications hémorragiques chirurgicales surviennent sans identification génétique préalable. Les tests de coagulation standard (TP, TCA) sont souvent normaux dans le type 1 et certains variants de type 2.

Le traitement dépend entièrement du sous-type de MVW. La desmopressine (DDAVP), qui libère le VWF stocké dans les cellules endothéliales, est efficace chez la plupart des patients de type 1, mais elle est contre-indiquée dans le type 2B (elle aggrave la thrombopénie en libérant un VWF dysfonctionnel qui provoque une agglutination plaquettaire). Les types 2N et 3 nécessitent un concentré de facteur VIII contenant du VWF. Le type 2A peut répondre ou non à la DDAVP selon le variant spécifique. Cette distinction déterminante pour le traitement entre les sous-types nécessite un génotypage moléculaire du VWF : les tests phénotypiques de laboratoire (antigène du VWF, activité du VWF, analyse des multimères) peuvent être ambigus ou fluctuants.

La MVW de type 2B est aggravée par la desmopressine (DDAVP), le traitement de première intention standard de la MVW, car le variant du VWF à gain de fonction provoque une fixation plaquettaire spontanée. L'administration de DDAVP à un patient de type 2B entraîne une thrombopénie aiguë. L'identification du sous-type avant le traitement est donc indispensable.

La maladie que nous analysons

La maladie de von Willebrand (MVW) héréditaire est un trouble hémorragique d'origine génétique entraînant des anomalies quantitatives, structurelles ou fonctionnelles du facteur von Willebrand (VWF). Deux grands groupes de déficits en VWF sont définis : quantitatif, partiel (type 1) ou total (type 3), et qualitatif (type 2) comprenant plusieurs sous-types (2A, 2B, 2M, 2N).

Ce que change un diagnostic

Type 1 : desmopressine (DDAVP) ; type 2A : épreuve à la DDAVP ou concentré de VWF ; type 2B : concentré de VWF (DDAVP contre-indiquée) ; type 2M : épreuve à la DDAVP ; type 2N : concentré de VWF/FVIII ; type 3 : concentré de VWF/FVIII ; acide tranexamique pour les saignements muqueux

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

congenital von willebrand's disease; hereditary von Willebrand disease (hereditary or acquired); vascular haemophilia; vascular hemophilia; von Willebrand disease; von Willebrand disorder; von Willebrand's-Jurgens' disease; von Willebrand-Jurgens disease

Inclut 11 sous-types associés ↓
  • Bernard-Soulier syndrome, type A2, autosomal dominant
  • GP1BA-related Bernard-Soulier syndrome
  • platelet-type von Willebrand disease
  • von Willebrand disease 1
  • von Willebrand disease 2
  • von Willebrand disease 3
  • von Willebrand disease type 2A
  • von Willebrand disease type 2B
  • von Willebrand disease type 2M
  • von Willebrand disease type 2N
  • Von Willebrand disease, X-linked form
MONDO:0019565Orphanet 903MedGen 1814986

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Le phénotypage biologique du VWF est notoirement variable : les taux de VWF fluctuent en fonction du stress, du groupe sanguin, de l'état hormonal et des maladies aiguës. Le génotypage moléculaire fournit un diagnostic permanent et non ambigu, qui ne change pas avec l'état clinique du patient.

Les taux de VWF fluctuent : un résultat de laboratoire normal n'exclut pas la MVW, alors que le génotype apporte une réponse permanente.

Le VWF est une protéine de la phase aiguë : ses taux augmentent lors du stress, d'une intervention chirurgicale, de la grossesse, de la prise de contraceptifs oraux et des maladies aiguës. Des patients atteints de MVW de type 1 peuvent présenter des taux de VWF dans les valeurs normales pendant une maladie aiguë ou une grossesse, ce qui entraîne des résultats de laboratoire faussement négatifs et des diagnostics manqués. L'inverse peut aussi se produire : des examens répétés en dehors de périodes de stress peuvent donner des résultats anormaux. Cette variabilité crée une incertitude diagnostique qui est levée de façon définitive par le génotypage moléculaire du VWF. Un variant pathogène du VWF confirmé établit le diagnostic quelles que soient les fluctuations biologiques et permet de planifier immédiatement un traitement adapté au sous-type.

Les femmes non diagnostiquées font face à des années de ménorragies non traitées et à un risque d'hémorragie du post-partum

Les ménorragies (règles abondantes) sont le symptôme révélateur le plus fréquent de la MVW chez la femme. Des études estiment que 5 à 20 % des femmes évaluées pour des ménorragies présentent une MVW sous-jacente qui n'a jamais été recherchée. Ces femmes font l'objet de plusieurs années d'examens gynécologiques, de supplémentation en fer et parfois d'hystérectomie, sans que le trouble hémorragique sous-jacent ne soit identifié. Pendant la grossesse, les taux de VWF augmentent physiologiquement (revenant souvent à la normale à l'accouchement), puis chutent rapidement après l'accouchement, ce qui crée une période à haut risque d'hémorragie du post-partum. Un diagnostic génétique avant la grossesse permet une substitution prophylactique en VWF pendant l'accouchement et la période du post-partum.

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