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Rapport sur les affections · Hématologie

Déficit en G6PD

Le séquençage du génome entier identifie le génotype G6PD complet, y compris la classe d'activité propre à chaque variant nécessaire pour distinguer la classe I (hémolyse grave et chronique) de la classe II-III (hémolyse déclenchée par un facteur précis) et de la classe IV (activité normale), afin de prescrire en toute sécurité les médicaments oxydants.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un déficit enzymatique héréditaire causé par des variants du gène G6PD. Les globules rouges peuvent se détruire (hémolyse) après la prise de certains médicaments, lors d'infections ou après avoir consommé des fèves. Il s'agit de l'un des déficits enzymatiques les plus fréquents au monde, touchant principalement les hommes.

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est l'enzymopathie humaine la plus fréquente, touchant environ 400 à 500 millions de personnes dans le monde. Le gène G6PD est situé sur le chromosome X (Xq28) et code pour l'enzyme limitante de la voie des pentoses phosphates, qui produit le NADPH nécessaire à la régénération du glutathion réduit et à la protection des globules rouges contre les lésions oxydatives. Les globules rouges déficients en G6PD sont très sensibles au stress oxydatif et peuvent entraîner des épisodes hémolytiques aigus lorsqu'ils sont déclenchés par des médicaments oxydants, une infection ou la consommation de fèves (favisme). L'hyperbilirubinémie néonatale est la conséquence la plus grave pendant la période néonatale.

Plus de 200 variants de la G6PD ont été caractérisés et classés par l'OMS en classes d'activité fonctionnelle : classe I (déficit sévère, activité < 10 %, associée à une anémie hémolytique chronique non sphérocytaire) ; classe II (déficit sévère, activité < 10 %, hémolyse aiguë lors d'une exposition à des oxydants) ; classe III (déficit modéré, activité de 10 à 60 %, hémolyse uniquement avec des déclencheurs oxydants puissants) ; classe IV (activité normale, 60 à 150 %) ; classe V (activité augmentée). Les variants de classe II les plus fréquents sont G6PD Méditerranée (c.563C>T, le plus fréquent dans les populations méditerranéennes, moyen-orientales et indiennes), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, le plus fréquent chez les personnes d'ascendance africaine) et G6PD Canton (c.1376G>T, fréquent dans les populations d'Asie du Sud-Est). G6PD A- correspond à une maladie de classe III ; G6PD Méditerranée entraîne une maladie de classe II, avec des épisodes hémolytiques plus sévères.

Plusieurs médicaments présentent des interactions cliniquement significatives. La primaquine et la tafénoquine, utilisées en prophylaxie du paludisme, nécessitent selon la FDA un statut G6PD de classe B (normal ou légèrement déficient). Le rasburicase est contre-indiqué en cas de déficit en G6PD, car il provoque une hémolyse aiguë potentiellement mortelle. Le bleu de méthylène, important comme antidote de la méthémoglobinémie, ne peut pas être utilisé en cas de déficit en G6PD. La dapsone, la nitrofurantoïne et certains agents de chimiothérapie (comme la doxorubicine à fortes doses) présentent également des interactions. Les recommandations CPIC de niveau A existent pour le rasburicase et la G6PD. La FDA exige un test G6PD avant la prescription de tafénoquine (Krintafel) pour le traitement du paludisme.

Le gène G6PD est lié au chromosome X. Les hommes hémizygotes expriment le phénotype G6PD complet de leur unique allèle. Les femmes hétérozygotes possèdent deux chromosomes X (un normal et un déficient en G6PD) ; l'inactivation aléatoire du chromosome X peut produire un continuum de phénotypes, allant de la normale à un déficit complet en G6PD chez les femmes hétérozygotes.

La maladie que nous analysons

Récessif lié à l’X

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, prédisposant à l'anémie hémolytique déclenchée par le stress oxydatif.

Ce que change un diagnostic

Éviction des facteurs déclenchants oxydants (primaquine, rasburicase, dapsone, nitrofurantoïne) ; prise en charge des épisodes d'hémolyse aiguë (traitement de soutien, transfusion) ; photothérapie néonatale/exsanguino-transfusion en cas d'hyperbilirubinémie ; test G6PD obligatoire avant l'administration de tafenoquine (FDA).

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

G-6-PD variant enzyme deficiency Anaemia; G-6-PD variant enzyme deficiency Anemia; G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; glucosephosphate dehydrogenase deficiency; inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity; inborn glucose-6-phosphate dehydrogenase activity disorder; rare inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity

Inclut 3 sous-types associés ↓
  • anemia, nonspherocytic hemolytic, due to G6PD deficiency
  • class V glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
  • favism
MONDO:0005775MedGen 473706

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les dosages enzymatiques mesurent l'activité de la G6PD mais n'identifient pas le variant spécifique ni la classe d'activité selon l'OMS. Les données au niveau du variant issues du séquençage du génome entier sont indispensables pour déterminer la classe d'activité, anticiper la sévérité de l'hémolyse et orienter les recommandations relatives aux médicaments à éviter.

Les dosages enzymatiques peuvent donner des résultats faussement normaux chez les femmes et pendant les crises d'hémolyse

Les dosages de l'activité enzymatique de la G6PD (le test G6PD standard réalisé au point de soins) présentent deux limites majeures en pratique clinique. D'une part, chez les femmes hétérozygotes présentant une inactivation du chromosome X biaisée en faveur de l'allèle normal, l'activité enzymatique mesurée est normale, alors même qu'elles portent un allèle déficient pouvant provoquer une hémolyse importante si l'inactivation du chromosome X se modifie pendant une maladie ou sous l'effet de médicaments. D'autre part, lors d'un épisode hémolytique aigu, les globules rouges les plus gravement déficients sont détruits de façon sélective ; la population résiduelle de globules rouges est enrichie en cellules plus jeunes et moins déficientes, et l'activité enzymatique mesurée peut être faussement élevée (faux normal). Le génotypage moléculaire issu du séquençage du génome entier identifie le variant spécifique de la G6PD indépendamment de l'activité enzymatique mesurée, permettant une classification correcte même lorsque les dosages enzymatiques donnent des résultats trompeurs.

Le variant spécifique de la G6PD détermine les médicaments sans danger : tous les déficits en G6PD ne sont pas équivalents

G6PD A- (classe III, fréquent chez les personnes d'ascendance africaine) entraîne un déficit enzymatique modéré, avec hémolyse uniquement sous l'effet de déclencheurs oxydants puissants, comme la primaquine à forte dose ; la plupart des personnes concernées tolèrent les doses de prophylaxie du paludisme sous surveillance attentive. G6PD Méditerranée (classe II) provoque un déficit sévère, avec hémolyse sous un stress oxydatif plus faible, y compris à des doses thérapeutiques de médicaments que les patients porteurs de G6PD A- tolèrent. Le rasburicase (utilisé dans la prise en charge du syndrome de lyse tumorale) est formellement contre-indiqué chez tout patient déficient en G6PD en raison de la production de peroxyde d'hydrogène. Ces distinctions cliniques propres à chaque variant nécessitent un génotypage moléculaire pour être mises en œuvre : un résultat d'activité enzymatique n'indique pas quel variant de la G6PD est présent ni dans quelle catégorie de risque se situe le patient.

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