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Informe de afecciones · Hematológico

Anemia falciforme

La secuenciación del genoma completo caracteriza el genotipo completo del gen HBB, incluidas las combinaciones heterocigotas compuestas, los loci modificadores de la gravedad y las variantes de alfa-talasemia heredadas conjuntamente, que los análisis de portadores habituales no detectan de forma sistemática.

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Acerca de este condition

Trastorno hereditario de los glóbulos rojos causado por variantes en el gen HBB. Los eritrocitos adoptan una forma rígida de hoz, lo que provoca anemia, crisis de dolor, infecciones y daño orgánico. Los portadores (rasgo drepanocítico) generalmente no presentan síntomas.

La anemia falciforme (AF) es una hemoglobinopatía autosómica recesiva causada por la sustitución de ácido glutámico por valina en el codón 6 del gen de la beta-globina (HBB p.Glu7Val; rs334). Esta variante de un solo nucleótido hace que la hemoglobina S (HbS) polimerice en condiciones de baja oxigenación, deformando los eritrocitos y adoptando una forma rígida de hoz. Estas células deformadas obstruyen los vasos sanguíneos pequeños y desencadenan crisis vasooclusivas, anemia hemolítica y daño orgánico progresivo en casi todos los sistemas, incluidos el bazo, los riñones, los pulmones, el cerebro y el esqueleto. La anemia falciforme afecta a unos 300.000 recién nacidos al año en todo el mundo, con la mayor prevalencia en el África subsahariana, la India y Oriente Medio, aunque se presenta en todas las poblaciones.

La arquitectura genotípica de la AF es más compleja que el cuadro clásico de HbSS. La enfermedad HbSC (HBB Glu7Val/Glu6Lys) y la beta-talasemia HbS (HbS/beta⁰ o HbS/beta⁺) producen fenotipos clínicos distintos, con perfiles de gravedad y implicaciones de manejo diferentes. La gravedad se modula además por los niveles de hemoglobina fetal (HbF), influidos por variantes en BCL11A, HBS1L-MYB y el propio locus HBB, y por la alfa-talasemia heredada conjuntamente (deleciones en HBA1/HBA2), que reduce la polimerización de la HbS y se asocia con una enfermedad más leve. El análisis estándar de portadores de dos alelos identifica la variante principal Glu7Val, pero no está diseñado para informar de toda la complejidad genotípica que determina la evolución de cada persona.

La identificación del estado de portador antes o durante el embarazo es el principal uso de las pruebas genéticas en familias sin un miembro afectado previo. Las pruebas en cascada en familias portadoras conocidas y la confirmación genotípica de los resultados positivos del cribado neonatal son indicaciones clínicas habituales. En pacientes afectados, el genotipado completo, incluidos los loci modificadores de la HbF y la alfa-talasemia heredada conjuntamente, se reconoce cada vez más como relevante para predecir la respuesta a la hidroxiurea y para orientar los criterios de elegibilidad para un trasplante de médula ósea.

HbSS, HbSC, la beta⁰-talasemia HbS y la beta⁺-talasemia HbS tienen cada una un pronóstico clínico distinto. El genotipo HBB por sí solo no predice la gravedad; los loci modificadores y las variantes heredadas conjuntamente forman parte del cuadro completo.

Las 5 enfermedades que analizamos

Drepanocitosis (anemia de células falciformes)

Autosómica recesiva

Hemoglobinopatía causada por la hemoglobina S, sola o en combinación con otra variante de HBB, que da lugar a anemia hemolítica y crisis vasooclusivas.

Qué cambia un diagnóstico

Hidroxiurea (inducción de HbF), voxelotor, crizanlizumab, L-glutamina; trasplante curativo de células madre hematopoyéticas y terapia génica (exagamglogén autotemcel)

Genes analizados

También conocida como

Haemoglobin S disease; Haemoglobin S disease without crisis; Hb-S/Hb-C disease; HbS disease; Hemoglobin S disease; HPA 1 recognition polymorphism, beta-globin-related; HPA1; sickle cell anemia; Sickle Cell Disease; sickle-cell/Hb-C disease without crisis; sickling disorder due to Haemoglobin S; sickling disorder due to Hemoglobin S

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • sickle cell disease due to hemoglobin S and a non-S/non-C hemoglobin variant
  • sickle cell S-Lepore disease
  • sickle cell S-O Arab disease
  • sickle cell-hemoglobin c disease syndrome
MONDO:0011382OMIM 603903Orphanet 232MedGen 287

Drepanocitosis-beta talasemia

Autosómica recesiva

Una forma de drepanocitosis en la que una copia de HBB porta la variante falciforme y la otra una variante de beta talasemia; la gravedad va desde leve hasta tan grave como la anemia drepanocítica.

Qué cambia un diagnóstico

Las necesidades de cuidado son similares a las de otras formas de drepanocitosis, incluida la prevención de infecciones y el seguimiento de posibles complicaciones.

También conocida como

Haemoglobin sickle-beta thalassemia; Hb S beta-thalassemia; HbS - beta-thalassemia; HbS-beta-thalassemia syndrome; Hemoglobin sickle-beta thalassemia; S-Beta thalassemia; sickle beta thalassemia; sickle cell - beta-thalassemia disease; sickle cell-Beta thalassemia

Incluye 2 subtipos relacionados ↓
  • sickle cell-beta plus-thalassemia
  • sickle cell-beta zero-thalassemia
MONDO:0016668Orphanet 251359MedGen 452211

Drepanocitosis-hemoglobina D

Autosómica recesiva

Una forma de drepanocitosis causada por una variante falciforme y una variante de hemoglobina D en HBB.

Qué cambia un diagnóstico

Las necesidades de cuidado son similares a las de otras formas de drepanocitosis, incluida la prevención de infecciones y el seguimiento de posibles complicaciones.

También conocida como

HbSD disease; sickle cell - haemoglobin D disease; sickle cell - hemoglobin D disease

MONDO:0016670Orphanet 251370MedGen 452366

Drepanocitosis-hemoglobina E

Autosómica recesiva

Una forma de drepanocitosis causada por una variante falciforme y una variante de hemoglobina E en HBB, normalmente más leve que la anemia drepanocítica.

Qué cambia un diagnóstico

Las necesidades de cuidado son similares a las de otras formas de drepanocitosis, incluida la prevención de infecciones y el seguimiento de posibles complicaciones.

También conocida como

HbSE disease

MONDO:0016671Orphanet 251375MedGen 1669602

Drepanocitosis-persistencia hereditaria de hemoglobina fetal

Autosómica recesiva

Herencia de la variante falciforme junto con una alteración que mantiene elevada la producción de hemoglobina fetal hasta la edad adulta, lo que normalmente protege frente a la falciformación; por ello, los síntomas suelen ser leves o inexistentes.

Qué cambia un diagnóstico

Conocer esta condición explica los resultados de los análisis de sangre y es relevante para la planificación familiar.

También conocida como

HPFH-sickle cell disease syndrome

MONDO:0016672Orphanet 251380MedGen 1679967

Por qué secuenciar el genoma completo

Los estudios convencionales de portadores detectan la variante Glu7Val, pero no caracterizan el genotipo completo, los loci modificadores ni las variantes coinheredadas que determinan la evolución clínica.

El perfil de heterocigosis compuesta es tan determinante como el estado de portador

Una persona que hereda un alelo HbS y un alelo de beta-talasemia tiene anemia falciforme, no simplemente rasgo falciforme. Las pruebas estándar de dos variantes están diseñadas para detectar la sustitución rs334 Glu7Val, pero no están optimizadas para caracterizar simultáneamente los alelos de beta-talasemia en todo el gen HBB. La secuenciación del genoma completo lee la secuencia codificante y reguladora completa de HBB, identificando cualquier variante de beta-talasemia heredada junto con el alelo Glu7Val, y determina si el riesgo de una pareja de portadores es de HbSS, HbSC, beta-talasemia HbS o rasgo HbS.

Los paneles estándar no permiten detectar los loci modificadores de HbF ni la coinherencia de alfa-talasemia

La concentración de hemoglobina fetal es el factor modificador más determinante en la gravedad de la drepanocitosis. Un nivel elevado de HbF inhibe la polimerización de la HbS, lo que reduce las crisis vasooclusivas y el daño orgánico. Los niveles de HbF están regulados por variantes comunes en BCL11A (rs1427407), la región intergénica HBS1L-MYB (rs28384513) y el sitio Xmn1 del locus HBB. Asimismo, la presencia concomitante de alfa-talasemia (deleciones en los genes HBA1/HBA2) modula la intensidad del cuadro clínico. Ninguno de estos loci modificadores se incluye en los paneles convencionales de hemoglobinopatías ni en los cribados de portadores habituales de dos alelos. La secuenciación del genoma completo analiza todos ellos simultáneamente junto con el genotipo principal de HBB.

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