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Informe de afecciones · Hematológico

Enfermedad de von Willebrand

La secuenciación del genoma completo lee el gen VWF completo (uno de los más grandes del genoma, con 178 kb), distingue los 6 subtipos e identifica la variante concreta que determina si el tratamiento correcto es desmopresina, concentrado de factor o transfusión de plaquetas.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno hemorrágico hereditario causado por la deficiencia o disfunción del factor de von Willebrand, una proteína esencial para la coagulación sanguínea.

La enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, causado por defectos cuantitativos o cualitativos del factor de von Willebrand (VWF), una glicoproteína multimérica de gran tamaño esencial para la adhesión plaquetaria y como transportador del factor VIII de la coagulación. Según criterios de laboratorio, la EvW afecta hasta al 1 % de la población, aunque se estima que la enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento afecta a entre 1 de cada 1.000 y 1 de cada 10.000. La EvW se clasifica en tres tipos principales: tipo 1 (déficit parcial de VWF, ~70-80 % de los casos), tipo 2 (defectos cualitativos del VWF, subdivididos en 2A, 2B, 2M y 2N) y tipo 3 (déficit completo de VWF, grave y poco frecuente).

La presentación clínica va desde hemorragias mucocutáneas leves (contusiones fáciles, sangrado prolongado tras cortes, menorragia (sangrado menstrual abundante), sangrado excesivo tras procedimientos dentales) hasta hemorragias potencialmente mortales en la EvW de tipo 3. La EvW es uno de los diagnósticos que más se pasan por alto en hematología: a muchos pacientes se les resta importancia con el argumento de que «se hacen moratones con facilidad», las mujeres con menorragia pasan años en estudio sin que se considere la EvW y se producen complicaciones hemorrágicas quirúrgicas sin una identificación genética previa. Las pruebas de coagulación estándar (TP, TTPa) suelen ser normales en la EvW de tipo 1 y en algunas variantes de tipo 2.

El tratamiento depende por completo del subtipo de EvW. La desmopresina (DDAVP), que libera el VWF almacenado en las células endoteliales, es eficaz en la mayoría de los pacientes con tipo 1, pero está contraindicada en el tipo 2B (empeora la trombocitopenia al liberar VWF disfuncional que provoca la agregación plaquetaria). El tipo 2N y el tipo 3 requieren concentrado de factor VIII que contenga VWF. El tipo 2A puede responder o no a la DDAVP según la variante concreta. Esta distinción entre subtipos, decisiva para el tratamiento, requiere la genotipificación molecular del VWF, ya que las pruebas fenotípicas de laboratorio (antígeno de VWF, actividad de VWF, análisis de multímeros) pueden ser ambiguas o fluctuantes.

La EvW de tipo 2B empeora con la desmopresina (DDAVP), el tratamiento de primera línea habitual de la EvW, porque la variante de VWF de ganancia de función provoca la unión espontánea a las plaquetas. La administración de DDAVP a un paciente con tipo 2B provoca una trombocitopenia aguda. Es esencial identificar el subtipo antes del tratamiento.

La enfermedad que analizamos

La enfermedad de von Willebrand (EVW) hereditaria es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una anomalía genética que da lugar a alteraciones cuantitativas, estructurales o funcionales del factor de von Willebrand (VWF). Se han definido dos grupos principales de deficiencia de VWF: cuantitativa y parcial (tipo 1) o total (tipo 3), y cualitativa (tipo 2) con varios subtipos (2A, 2B, 2M, 2N).

Qué cambia un diagnóstico

Tipo 1: desmopresina (DDAVP); tipo 2A: prueba con DDAVP o concentrado de VWF; tipo 2B: concentrado de VWF (la DDAVP está contraindicada); tipo 2M: prueba con DDAVP; tipo 2N: concentrado de VWF/FVIII; tipo 3: concentrado de VWF/FVIII; ácido tranexámico para el sangrado de mucosas

Genes analizados

También conocida como

congenital von willebrand's disease; hereditary von Willebrand disease (hereditary or acquired); vascular haemophilia; vascular hemophilia; von Willebrand disease; von Willebrand disorder; von Willebrand's-Jurgens' disease; von Willebrand-Jurgens disease

Incluye 11 subtipos relacionados ↓
  • Bernard-Soulier syndrome, type A2, autosomal dominant
  • GP1BA-related Bernard-Soulier syndrome
  • platelet-type von Willebrand disease
  • von Willebrand disease 1
  • von Willebrand disease 2
  • von Willebrand disease 3
  • von Willebrand disease type 2A
  • von Willebrand disease type 2B
  • von Willebrand disease type 2M
  • von Willebrand disease type 2N
  • Von Willebrand disease, X-linked form
MONDO:0019565Orphanet 903MedGen 1814986

Por qué secuenciar el genoma completo

La fenotipificación de laboratorio del VWF es notoriamente variable: los niveles de VWF fluctúan con el estrés, el grupo sanguíneo, el estado hormonal y las enfermedades agudas. La genotipificación molecular proporciona un diagnóstico permanente e inequívoco que no cambia con el estado clínico del paciente.

Los niveles de VWF fluctúan: un resultado de laboratorio normal no descarta la EvW, y el genotipo ofrece una respuesta permanente

El VWF es un reactante de fase aguda: sus niveles aumentan con el estrés, la cirugía, el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y las enfermedades agudas. Los pacientes con EvW de tipo 1 pueden presentar niveles de VWF dentro del rango normal durante una enfermedad aguda o el embarazo, lo que da lugar a resultados de laboratorio falsamente negativos y a diagnósticos no detectados. También puede ocurrir lo contrario: las pruebas repetidas en estados sin estrés pueden dar resultados anormales. Esta variabilidad genera incertidumbre diagnóstica que se resuelve de forma permanente mediante la genotipificación molecular del VWF. Una variante patogénica de VWF confirmada establece el diagnóstico independientemente de las fluctuaciones de laboratorio y permite planificar de inmediato el tratamiento específico para cada subtipo.

Las mujeres con EVW sin diagnosticar sufren años de menorragia sin tratar y riesgo de hemorragia posparto

La menorragia (sangrado menstrual abundante) es el síntoma de presentación más frecuente de la EvW en las mujeres. Los estudios estiman que entre el 5 % y el 20 % de las mujeres evaluadas por menorragia tienen una EvW subyacente que nunca se llegó a investigar. Estas mujeres pasan años de evaluación ginecológica, suplementación con hierro y, en ocasiones, histerectomía, sin que se llegue a identificar el trastorno hemorrágico subyacente. Durante el embarazo, los niveles de VWF aumentan de forma fisiológica (normalizándose a menudo en el parto) y luego descienden rápidamente tras el parto, lo que crea una ventana de alto riesgo de hemorragia posparto. El diagnóstico genético antes del embarazo permite la reposición profiláctica de VWF durante el parto y el periodo posparto.

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