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Informe de afecciones · Hematológico

Deficiencia de G6PD

La secuenciación del genoma completo identifica el genotipo completo de G6PD, incluida la clase de actividad específica de cada variante necesaria para distinguir la Clase I (hemólisis grave y crónica) de las Clases II-III (hemólisis desencadenada por factores externos) y de la Clase IV (actividad normal), a fin de prescribir de forma segura fármacos oxidantes.

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Acerca de este condition

Un déficit enzimático hereditario causado por variantes en el gen G6PD. Los glóbulos rojos pueden destruirse (hemólisis) tras la administración de ciertos medicamentos, infecciones o el consumo de habas. Es uno de los déficits enzimáticos más frecuentes en todo el mundo y afecta principalmente a los varones.

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la enzimopatía humana más frecuente, y se estima que afecta a entre 400 y 500 millones de personas en todo el mundo. El gen G6PD se localiza en el cromosoma X (Xq28) y codifica la enzima limitante de la vía de las pentosas fosfato, que produce el NADPH necesario para regenerar el glutatión reducido y proteger los glóbulos rojos del daño oxidativo. Los glóbulos rojos con déficit de G6PD son muy sensibles al estrés oxidativo, lo que provoca episodios hemolíticos agudos cuando los desencadenan fármacos oxidantes, infecciones o el consumo de habas (favismo). La hiperbilirrubinemia neonatal es la consecuencia más grave en el periodo neonatal.

Se han caracterizado más de 200 variantes de G6PD, clasificadas por la OMS en clases de actividad funcional: Clase I (déficit grave, actividad <10 %, asociada a anemia hemolítica crónica no esferocítica); Clase II (déficit grave, actividad <10 %, hemólisis aguda ante la exposición a oxidantes); Clase III (déficit moderado, actividad del 10-60 %, hemólisis solo con desencadenantes oxidantes intensos); Clase IV (actividad normal, 60-150 %); Clase V (actividad aumentada). Las variantes de Clase II más frecuentes son G6PD Mediterránea (c.563C>T, más común en poblaciones mediterráneas, de Oriente Medio e indias), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, más frecuente en personas de ascendencia africana) y G6PD Canton (c.1376G>T, frecuente en poblaciones del sudeste asiático). La G6PD A- provoca una enfermedad de Clase III, y la G6PD Mediterránea, una enfermedad de Clase II con episodios hemolíticos más graves.

Varios fármacos presentan interacciones clínicamente relevantes. La primaquina y la tafenoquina, empleadas en la profilaxis de la malaria, requieren, según la FDA, un estado de G6PD de Clase B (normal o con déficit leve). La rasburicasa está contraindicada en el déficit de G6PD porque provoca hemólisis aguda potencialmente mortal. El azul de metileno, importante como antídoto de la metahemoglobinemia, no puede utilizarse en el déficit de G6PD. La dapsona, la nitrofurantoína y algunos agentes quimioterápicos (como la doxorrubicina a dosis altas) también presentan interacciones. Existen directrices CPIC de nivel A para la rasburicasa y la G6PD. La FDA exige realizar la prueba de G6PD antes de prescribir tafenoquina (Krintafel) para el tratamiento de la malaria.

La G6PD está ligada al cromosoma X. Los varones hemicigotos expresan el fenotipo completo de G6PD de su único alelo. Las mujeres heterocigotas tienen dos cromosomas X (uno normal y otro con déficit de G6PD), y la inactivación desviada del cromosoma X genera un espectro de fenotipos, desde normal hasta con déficit completo de G6PD, en mujeres heterocigotas.

La enfermedad que analizamos

Recesiva ligada al cromosoma X

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que predispone a la anemia hemolítica desencadenada por estrés oxidativo.

Qué cambia un diagnóstico

Evitar los desencadenantes oxidantes (primaquina, rasburicasa, dapsona, nitrofurantoína); manejo de los episodios hemolíticos agudos (tratamiento de soporte, transfusión); fototerapia neonatal o exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia; prueba de G6PD obligatoria antes de tafenoquina (FDA)

Genes analizados

También conocida como

G-6-PD variant enzyme deficiency Anaemia; G-6-PD variant enzyme deficiency Anemia; G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; glucosephosphate dehydrogenase deficiency; inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity; inborn glucose-6-phosphate dehydrogenase activity disorder; rare inborn error of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity

Incluye 3 subtipos relacionados ↓
  • anemia, nonspherocytic hemolytic, due to G6PD deficiency
  • class V glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
  • favism
MONDO:0005775MedGen 473706

Por qué secuenciar el genoma completo

Los ensayos de actividad enzimática determinan la actividad de la G6PD, pero no la variante específica ni la clase de actividad de la OMS. Es necesario disponer de los datos a nivel de variante obtenidos mediante la secuenciación del genoma completo para determinar la clase de actividad, predecir la gravedad de la hemólisis y guiar las recomendaciones de exclusión de fármacos.

Los ensayos de actividad enzimática arrojan falsos normales en mujeres y durante los episodios hemolíticos

Los ensayos de actividad enzimática de G6PD (la prueba estándar de G6PD en el punto de atención) presentan dos limitaciones importantes en la práctica clínica. En primer lugar, en mujeres heterocigotas con inactivación del cromosoma X desviada hacia el alelo normal, la actividad enzimática medida es normal a pesar de portar un alelo con déficit de G6PD que podría causar una hemólisis significativa si la inactivación del cromosoma X cambia durante una enfermedad o por la acción de medicamentos. En segundo lugar, durante un episodio hemolítico agudo, los glóbulos rojos más gravemente deficientes en G6PD se destruyen de forma selectiva; la población residual de glóbulos rojos se enriquece en células más jóvenes y menos deficientes, por lo que la actividad enzimática medida puede estar falsamente elevada (falso normal). La genotipificación molecular mediante la secuenciación del genoma completo identifica la variante específica de G6PD independientemente de la actividad enzimática medida, lo que proporciona la clasificación correcta incluso cuando los ensayos enzimáticos dan resultados engañosos.

La variante específica de G6PD determina qué fármacos son seguros: no todo déficit de G6PD es equivalente

La G6PD A- (Clase III, frecuente en personas de ascendencia africana) produce un déficit enzimático moderado, con hemólisis solo ante desencadenantes oxidantes intensos, como la primaquina a dosis altas; la mayoría de las personas afectadas toleran las dosis de profilaxis antipalúdica con una monitorización cuidadosa. La G6PD Mediterránea (Clase II) produce un déficit grave, con hemólisis ante un estrés oxidativo menor, incluidas dosis terapéuticas de fármacos que sí toleran los pacientes con G6PD A-. La rasburicasa (empleada en el manejo del síndrome de lisis tumoral) está absolutamente contraindicada en cualquier paciente con déficit de G6PD debido a la generación de peróxido de hidrógeno. Estas distinciones clínicas específicas de cada variante requieren genotipificación molecular para aplicarse: un resultado de actividad enzimática no identifica qué variante de G6PD está presente ni en qué categoría de riesgo se encuadra el paciente.

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