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Talasemia
Trastornos sanguíneos hereditarios en los que el organismo produce una cantidad insuficiente de hemoglobina debido a variantes en los genes de la alfa-globina (HBA1, HBA2) o de la beta-globina (HBB). La gravedad abarca desde portadores asintomáticos hasta formas de anemia grave que precisan transfusiones periódicas.
Los síndromes talasémicos son hemoglobinopatías autosómicas recesivas causadas por una producción reducida o ausente de las cadenas de alfa- o beta-globina, lo que provoca una síntesis desequilibrada de cadenas de globina, eritropoyesis ineficaz y anemia hemolítica crónica. En conjunto, las talasemias son los trastornos monogénicos más frecuentes en el mundo: se estima que 270 millones de personas son portadoras de una variante talasémica y que cada año nacen unos 60.000 niños con formas graves. La frecuencia de portadores de talasemia es más alta en las regiones endémicas de paludismo: el Mediterráneo, el África subsahariana, Oriente Medio, el sur y sureste de Asia y el sur de China.
La alfa-talasemia está causada por deleciones o mutaciones que afectan a los genes HBA1 y HBA2 en el cromosoma 16p13.3. Dado que existen cuatro copias del gen de la alfa-globina (dos HBA1 y dos HBA2 en cada cromosoma 16), la gravedad de la alfa-talasemia sigue un gradiente dependiente de la dosis: una deleción de un gen (portador silente de alfa-talasemia), dos genes delecionados (rasgo de alfa-talasemia), tres genes delecionados (enfermedad por HbH, anemia moderada), cuatro genes delecionados (hidropesía fetal por Hb Bart's, invariablemente mortal en el útero sin intervención). La beta-talasemia está causada por mutaciones puntuales o pequeñas inserciones/deleciones en el gen HBB. La beta-talasemia mayor (anemia de Cooley, beta⁰/beta⁰) requiere transfusiones de por vida; la beta-talasemia intermedia tiene una gravedad variable; el rasgo de beta-talasemia es asintomático.
La arquitectura genética de la talasemia se encuentra entre las más complejas de cualquier trastorno mendeliano. Se han caracterizado más de 300 variantes de la beta-globina y decenas de tipos de deleciones del gen de la alfa-globina. La heterocigosis compuesta (heredar de cada progenitor una variante talasémica distinta) genera fenotipos que no pueden predecirse a partir de una sola de las variantes. La coherencia de alfa- y beta-talasemia modifica la gravedad de la enfermedad: la alfa-talasemia concurrente reduce el desequilibrio de cadenas de globina en la beta-talasemia y, de forma paradójica, atenúa la afección. La terapia génica (betibeglogene autotemcel, aprobada en 2022) y la edición génica (exagamglogene autotemcel/exa-cel, aprobada en 2023) ofrecen potencial curativo para pacientes dependientes de transfusiones, por lo que un genotipado definitivo es directamente necesario para hacer posible el tratamiento.
La alfa- y la beta-talasemia afectan a genes distintos y siguen patrones de herencia diferentes. Las combinaciones heterocigotas compuestas generan fenotipos clínicos diferenciados que no pueden predecirse solo con el análisis de cada variante individual.
