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Informe de afecciones · Hematológico

Hemofilia

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en F8 y F9 que causan trastornos hemorrágicos, lo que permite una terapia de reposición de factores adecuada y la estratificación del riesgo de inhibidores.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastornos hemorrágicos hereditarios en los que la sangre no coagula adecuadamente debido a la ausencia o reducción de un factor de coagulación: el factor VIII en la hemofilia A y el factor IX en la hemofilia B. Afecta principalmente a varones, aunque las mujeres portadoras pueden presentar síntomas hemorrágicos más leves.

La hemofilia A y la B son trastornos hemorrágicos recesivos ligados al cromosoma X, causados por mutaciones en F8 (factor VIII) y F9 (factor IX), respectivamente. Estos genes codifican factores de coagulación esenciales que forman el complejo tenasa intrínseco, un paso crítico en la cascada de coagulación. Las variantes de pérdida de función en F8 o F9 alteran la generación de trombina y la eficacia de la coagulación, lo que provoca hemorragias espontáneas y provocadas por traumatismos. La hemofilia A afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 varones; la hemofilia B, a aproximadamente 1 de cada 30.000 varones. La gravedad se correlaciona con los niveles de factor: grave (<1 % de actividad), moderada (1-5 %) y leve (>5-40 %). Las manifestaciones clínicas incluyen hemartrosis (hemorragias articulares), hematomas musculares, hemorragia intracraneal y hemorragias espontáneas en las formas graves.

Aproximadamente el 50 % de los casos graves de hemofilia A están causados por una única mutación recurrente, una inversión del intrón 22 (Inv22), que altera la estructura de F8 mediante recombinación intracromosómica. Se han identificado más de 2.500 variantes en F8 y más de 1.100 variantes en F9. Las mujeres portadoras pueden presentar síntomas hemorrágicos leves debido a la inactivación sesgada del cromosoma X (lionización). Aproximadamente el 30 % de los pacientes con hemofilia A desarrollan anticuerpos inhibidores (aloinmunización) contra el factor VIII durante el tratamiento, una complicación grave que requiere un manejo especializado con concentrado de complejo protrombínico activado (aPCC) o factor VIII recombinante con actividad de derivación de alta dosis. El desarrollo de inhibidores es especialmente frecuente en los pacientes con hemofilia A grave y mutaciones Inv22.

Un diagnóstico confirmado de variante patogénica en F8 o F9 permite una terapia de reposición de factores adecuada, lo que mejora notablemente los resultados mediante factor VIII o IX recombinante o derivado del plasma. La clasificación de la gravedad (grave, moderada, leve) según los niveles de factor y el tipo de variante orienta la intensidad del tratamiento. La reposición profiláctica de factores previene las hemartrosis y permite una actividad normal. Los productos de factor de vida media prolongada reducen considerablemente la carga de infusiones. Los pacientes con hemofilia A grave y mutaciones Inv22 tienen un riesgo especialmente alto de desarrollar inhibidores; la terapia de tolerancia inmunitaria (reposición de factor en dosis altas) puede prevenir o revertir la formación de inhibidores. El diagnóstico genético permite identificar a las mujeres portadoras, que pueden presentar síntomas hemorrágicos y necesitar pruebas y asesoramiento.

La inversión del intrón 22 de F8 (Inv22) causa aproximadamente el 50 % de los casos graves de hemofilia A. Se trata de una variante estructural que requiere métodos de detección especializados y que predice un alto riesgo de desarrollo de inhibidores.

La enfermedad que analizamos

Recesiva ligada al cromosoma X

Grupo de trastornos hemorrágicos causados por la deficiencia del factor de coagulación VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B).

Qué cambia un diagnóstico

Terapia de sustitución de factores, concentrados de factor de semivida prolongada, emicizumab (anticuerpo biespecífico), terapia de tolerancia inmune

Genes analizados

Incluye 17 subtipos relacionados ↓
  • acquired factor XI deficiency
  • acquired hemophilia
  • acquired hemophilia A
  • acquired hemophilia B
  • congenital factor XI deficiency
  • factor XI deficiency
  • hemophilia A
  • hemophilia A with vascular abnormality
  • hemophilia B
  • mild hemophilia A
  • mild hemophilia B
  • moderately severe hemophilia A
  • moderately severe hemophilia B
  • severe hemophilia A
  • severe hemophilia B
  • symptomatic form of hemophilia A in female carriers
  • symptomatic form of hemophilia B in female carriers
MONDO:0018660Orphanet 448MedGen 146334

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de hemofilia pueden no detectar grandes deleciones ni variantes estructurales. La inversión del intrón 22 de F8 requiere una detección especializada; la secuenciación estándar de lecturas cortas no es suficiente.

La inversión del intrón 22 de F8 requiere métodos de detección especializados

La detección de la hemofilia se basa en pruebas especializadas de F8/F9. Las grandes deleciones (frecuentes en la hemofilia) pueden no detectarse solo con la secuenciación del exoma; a menudo se requiere la amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple (MLPA). La inversión Inv22 (responsable de aproximadamente el 50 % de los casos graves de hemofilia A) se debe a una recombinación intracromosómica entre los intrones 22 y 1, y no puede detectarse de forma fiable mediante la secuenciación WGS estándar de lecturas cortas. La detección de Inv22 requiere PCR de largo alcance, Southern blot o secuenciación de lecturas largas. La secuenciación del genoma completo con capacidad de lectura larga y un análisis complementario de variantes estructurales puede detectar Inv22 y las grandes deleciones que se pasan por alto con los métodos habituales.

El subtipo genético predice el riesgo de inhibidores y orienta la intensidad de la profilaxis

El diagnóstico de una variante patogénica en F8 o F9 permite una terapia de reposición de factores adecuada y la estratificación del riesgo. Los pacientes con hemofilia A grave y mutaciones Inv22 tienen un riesgo de aproximadamente el 30-40 % de desarrollar anticuerpos inhibidores, una aloinmunización que requiere una terapia de derivación especializada. La terapia de tolerancia inmunitaria (reposición de factor en dosis altas) puede prevenir o revertir la formación de inhibidores, pero la identificación temprana de las mutaciones Inv22 es fundamental para las estrategias preventivas. El diagnóstico genético permite identificar a las mujeres portadoras, que pueden presentar síntomas hemorrágicos. La reposición profiláctica de factores previene las hemartrosis y permite una actividad física normal.

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