Lupus (LES)

Acerca de este condition

Una enfermedad autoinmune multiorgánica asociada habitualmente a vasculopatía y producción de autoanticuerpos. La mayoría de los pacientes presentan anticuerpos antinucleares (ANA). La presencia de anticuerpos anti-dsDNA o anti-Smith es altamente específica.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a unas 200.000-300.000 personas en Estados Unidos, con una heredabilidad de alrededor del 50 %. La arquitectura genética incluye tanto una susceptibilidad poligénica (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 y más de 100 loci adicionales identificados en estudios de asociación de genoma completo) como formas monogénicas raras. El factor de riesgo genético común más importante es la región HLA de clase II: HLA-DRB1*03:01 y HLA-DRB1*15:01 confieren, cada uno, un riesgo aproximadamente 2-3 veces mayor. La variación en el número de copias de C4 (componente 4 del complemento) es un determinante genético principal; un número bajo de copias de C4 aumenta considerablemente el riesgo de lupus.

El lupus monogénico representa aproximadamente el 1-3 % de todos los casos de LES y es de gran importancia identificarlo. La deficiencia del complemento, en particular la deficiencia homocigota de C1q (más del 90 % desarrollan lupus), de C1r/C1s, de C2 y de C4, provoca un lupus grave de inicio temprano al alterar la eliminación de restos apoptóticos y de complejos inmunes. La deficiencia de TREX1 causa el síndrome de Aicardi-Goutières o lupus pernio familiar (sabañones lúpicos familiares), debido a la acumulación de ácidos nucleicos endógenos que activan la vía del interferón de tipo I. La deficiencia de DNASE1L3 provoca un lupus hipocomplementémico con anticuerpos anti-dsDNA. Estas formas monogénicas tienen mecanismos patogénicos específicos que influyen en la elección del tratamiento.

Las implicaciones terapéuticas de la clasificación genética del lupus están surgiendo. Anifrolumab (Saphnelo), un anticuerpo contra el receptor del interferón de tipo I, está aprobado por la FDA para el LES de moderado a grave y es mecanísticamente más relevante en pacientes con firmas elevadas de interferón, incluidos quienes presentan variantes de la vía de las interferonopatías (TREX1, IFIH1, RNASEH2). El lupus con deficiencia del complemento puede responder al plasma fresco congelado (que repone el componente del complemento ausente) o a inhibidores del complemento, pero NO responde a la inmunosupresión estándar dirigida a las vías autoinmunes. Belimumab (anti-BLyS) actúa sobre la activación de los linfocitos B y podría ser especialmente eficaz en pacientes con variantes de riesgo en BLK o BANK1.

La deficiencia de C1q provoca lupus en más del 90 % de los portadores, la mayor penetrancia de cualquier gen asociado al lupus. Este lupus por deficiencia del complemento tiene un mecanismo patogénico distinto al del LES autoinmune y podría no responder a la terapia inmunosupresora estándar.

La enfermedad que analizamos

Por qué secuenciar el genoma completo

El lupus monogénico (deficiencia del complemento, interferonopatía) no responde a la inmunosupresión estándar. El diagnóstico molecular identifica al 1-3 % de los pacientes con lupus que necesitan un tratamiento diferente, así como los biomarcadores genéticos emergentes para terapias dirigidas como anifrolumab.

Otros conditions de inmunológico

• Agammaglobulinemia (formas ligadas al cromosoma X y autosómicas)BLNK, BTK, CD79A, CD79B
• Angioedema hereditarioF12, PLG, SERPING1
• Asplenia congénita familiar aisladaRPSA
• Ataxia-telangiectasiaATM
• Autoinflamación, desregulación inmunitaria y eosinofilia relacionadas con JAK1JAK1
• Candidiasis mucocutánea crónicaCARD9, IL17RA, IL17RC, STAT1
• Deficiencia de MTHFD1MTHFD1
• Deficiencia de adhesión leucocitariaFERMT3, ITGB2, SLC35C1
• Deficiencias hereditarias del complemento y de la properdinaC1QA, C1QB, C1QC, C1S
• Displasias inmuno-óseasRMRP, RNU4ATAC, SMARCAL1
• Disregulación inmunitaria relacionada con SH2B3SH2B3
• Déficit de ITCHITCH
• Déficit de adenosina desaminasa 2 (DADA2)ADA2
• Déficit de purina nucleósido fosforilasaPNP
• Enfermedad autoinflamatoria ligada al cromosoma XIKBKG
• Enfermedad autoinmuneAIRE, ATP2C1, C1QA, CASP10
• Enfermedad granulomatosa crónicaCYBA, CYBB, CYBC1, NCF1
• Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X y XMENMAGT1, SH2D1A, XIAP
• Enfermedad por ganancia de función de STAT1 y STAT3STAT1, STAT3
• Enfermedad veno-oclusiva hepática con inmunodeficiencia (VODI)SP110
• Enfermedades autoinflamatorias monogénicas rarasACP5, ADA2, ADAR, COPA
• Espectro del síndrome de Wiskott-AldrichWAS, WIPF1
• Fiebre mediterránea familiarMEFV
• Inmunodeficiencia combinada graveADA, AK2, BCL11B, CARD11
• Inmunodeficiencia común variable (CVID) monogénicaCD19, CR2, ICOS, IKZF1
• Interferonopatías de tipo IACP5, COPA, IFIH1, POLA1
• Linfohistiocitosis hemofagocítica familiarPRF1, STX11, STXBP2, UNC13D
• Linfoproliferación asociada al VEB y disregulación inmunitaria por CARD11CARD11, CD27, IKZF2
• Otros errores innatos de la inmunidadADA, ADAR, AICDA, AK2
• Susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias (MSMD)IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1
• Síndrome IPEX y otras tregopatíasBACH2, CTLA4, DEF6, FOXP3
• Síndrome WHIMCXCR2, CXCR4
• Síndrome de Chédiak-HigashiLYST
• Síndrome de PI3K-delta activada (APDS)PIK3CD, PIK3R1
• Síndrome de Sjögren
• Síndrome de hiper-IgEDOCK8, IL6R, IL6ST, SPINK5
• Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)CASP10, CASP8, CTLA4, FAS
• Síndrome otofaciocervical tipo 2 (PAX1)PAX1
• Síndromes de fiebre periódica hereditariaMVK, NLRC4, NLRP12, NLRP3
• Síndromes de hiper-IgMAICDA, CD40, CD40LG, UNG
• Trastornos relacionados con PIK3R1PIK3R1