Lupus (LES)

À propos de ce condition

Maladie auto-immune multisystémique généralement associée à une atteinte vasculaire et à la production d'auto-anticorps. La plupart des patients présentent des anticorps antinucléaires (AAN). La présence d'anticorps anti-ADN natif (anti-dsDNA) ou anti-Smith est hautement spécifique.

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique qui touche environ 200 000 à 300 000 personnes aux États-Unis, avec une héritabilité d'environ 50 %. L'architecture génétique comprend à la fois une susceptibilité polygénique (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 et plus de 100 autres loci identifiés par GWAS) et des formes monogéniques rares. Le facteur de risque génétique courant le plus important est la région HLA de classe II : HLA-DRB1*03:01 et HLA-DRB1*15:01 augmentent chacun le risque d'environ 2 à 3 fois. Le nombre de copies du gène C4 (composant 4 du complément) est un déterminant génétique majeur ; un faible nombre de copies de C4 augmente nettement le risque de lupus.

Le lupus monogénique représente environ 1 à 3 % de l'ensemble des LES et son identification est d'une importance capitale. Le déficit en complément, en particulier le déficit homozygote en C1q (plus de 90 % développent un lupus), C1r/C1s, C2 et C4, provoque un lupus grave à début précoce en altérant l'élimination des débris apoptotiques et des complexes immuns. Le déficit en TREX1 entraîne un syndrome d'Aicardi-Goutières / lupus engelure familial, par accumulation d'acides nucléiques endogènes qui activent la voie de l'interféron de type I. Le déficit en DNASE1L3 provoque un lupus hypocomplémentémique avec anticorps anti-ADN double brin. Ces formes monogéniques ont des mécanismes physiopathologiques spécifiques qui influencent le choix du traitement.

Les implications thérapeutiques du sous-typage génétique du lupus se dessinent. L'anifrolumab (Saphnelo), un anticorps anti-récepteur de l'interféron de type I, est approuvé par la FDA pour le LES modéré à sévère et est mécanistiquement le plus pertinent chez les patients présentant une forte signature interféron, notamment ceux porteurs de variants de la voie des interféonopathies (TREX1, IFIH1, RNASEH2). Le lupus lié à un déficit du complément peut répondre à la transfusion de plasma frais congelé (qui remplace le composant du complément manquant) ou à des inhibiteurs du complément, mais ne répond PAS à l'immunosuppression standard ciblant les voies auto-immunes. Le bélimumab (anti-BLyS) cible l'activation des lymphocytes B et pourrait être particulièrement efficace chez les patients porteurs de variants de risque dans BLK ou BANK1.

Le déficit en C1q provoque un lupus chez plus de 90 % des porteurs, la pénétrance la plus élevée de tous les gènes du lupus. Ce lupus lié à un déficit du complément a un mécanisme physiopathologique différent du LES auto-immun et peut ne pas répondre à l'immunosuppression thérapeutique standard.

La maladie que nous analysons

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le lupus monogénique (déficit du complément, interféonopathie) ne répond pas à l'immunosuppression standard. Le diagnostic moléculaire identifie les 1 à 3 % de patients atteints de lupus qui nécessitent un traitement différent, ainsi que les biomarqueurs génétiques émergents pour des thérapies ciblées comme l'anifrolumab.

Autres conditions de la catégorie immunologique

• Agammaglobulinémie (formes liées à l'X et autosomiques)BLNK, BTK, CD79A, CD79B
• Angio-œdème héréditaireF12, PLG, SERPING1
• Asplénie congénitale isolée familialeRPSA
• Ataxie-télangiectasieATM
• Auto-inflammation, dysrégulation immunitaire et éosinophilie liées à JAK1JAK1
• Autres erreurs innées de l'immunitéADA, ADAR, AICDA, AK2
• Candidose muqueuse chroniqueCARD9, IL17RA, IL17RC, STAT1
• Dysplasies immuno-osseusesRMRP, RNU4ATAC, SMARCAL1
• Dysrégulation immunitaire liée à SH2B3SH2B3
• Déficit d'adhésion leucocytaireFERMT3, ITGB2, SLC35C1
• Déficit en ITCHITCH
• Déficit en MTHFD1MTHFD1
• Déficit en adénosine désaminase 2 (DADA2)ADA2
• Déficit en purine nucléoside phosphorylasePNP
• Déficit immunitaire combiné sévèreADA, AK2, BCL11B, CARD11
• Déficits héréditaires du complément et de la properdineC1QA, C1QB, C1QC, C1S
• Fièvre méditerranéenne familialeMEFV
• Granulomatose septique chroniqueCYBA, CYBB, CYBC1, NCF1
• Immunodéficience variable commune (CVID) monogéniqueCD19, CR2, ICOS, IKZF1
• Interféronopathies de type IACP5, COPA, IFIH1, POLA1
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire familialePRF1, STX11, STXBP2, UNC13D
• Lymphoprolifération liée au virus d'Epstein-Barr et dysrégulation immunitaire CARD11CARD11, CD27, IKZF2
• Maladie auto-immuneAIRE, ATP2C1, C1QA, CASP10
• Maladie autoinflammatoire liée à l'XIKBKG
• Maladie lymphoprolifératives liée à l'X et XMENMAGT1, SH2D1A, XIAP
• Maladie veino-occlusive hépatique avec immunodéficience (VODI)SP110
• Maladies auto-inflammatoires monogéniques raresACP5, ADA2, ADAR, COPA
• Maladies à gain de fonction de STAT1 et STAT3STAT1, STAT3
• Spectre du syndrome de Wiskott-AldrichWAS, WIPF1
• Susceptibilité mendélienne aux maladies mycobactériennes (MSMD)IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1
• Syndrome WHIMCXCR2, CXCR4
• Syndrome d'IPEX et autres tregopathiesBACH2, CTLA4, DEF6, FOXP3
• Syndrome d'activation de la PI3K-delta (APDS)PIK3CD, PIK3R1
• Syndrome d'hyper-IgEDOCK8, IL6R, IL6ST, SPINK5
• Syndrome de Chédiak-HigashiLYST
• Syndrome de Gougerot-Sjögren
• Syndrome lymphoprolifératif autoimmun (ALPS)CASP10, CASP8, CTLA4, FAS
• Syndrome otofaciocervical de type 2 (PAX1)PAX1
• Syndromes de fièvre périodique héréditairesMVK, NLRC4, NLRP12, NLRP3
• Syndromes hyper-IgMAICDA, CD40, CD40LG, UNG
• Troubles liés à PIK3R1PIK3R1