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Rapporto sulle condizioni · Immunologico

Lupus (LES)

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta i geni del complemento (C1Q, C2, C4), i geni delle interferonopatie (TREX1, DNASE1L3, RNASEH2A/B/C), gli aplotipi HLA (DRB1) e tutte le ulteriori varianti associate al lupus, distinguendo il lupus monogenico da quello poligenico.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia autoimmune multiorgano tipicamente associata a vasculopatia e produzione di autoanticorpi. La maggior parte dei pazienti presenta anticorpi antinucleo (ANA). La presenza di anticorpi anti-dsDNA o anti-Smith è altamente specifica.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune cronica che colpisce circa 200.000-300.000 persone negli Stati Uniti, con un'ereditabilità di circa il 50%. L'architettura genetica comprende sia una suscettibilità poligenica (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 e oltre 100 ulteriori loci GWAS) sia forme monogeniche rare. Il più forte fattore di rischio genetico comune è la regione HLA di classe II: HLA-DRB1*03:01 e HLA-DRB1*15:01 conferiscono ciascuno un rischio circa 2-3 volte superiore.

La variazione del numero di copie di C4 (componente 4 del complemento) è un importante determinante genetico; un basso numero di copie di C4 aumenta sensibilmente il rischio di lupus.

Il lupus monogenico rappresenta circa l'1-3% di tutti i casi di LES ed è di fondamentale importanza identificarlo. La carenza di complemento, in particolare la carenza omozigote di C1q (>90% sviluppa il lupus), di C1r/C1s, di C2 e di C4, causa un lupus grave ad esordio precoce, attraverso una compromissione dell'eliminazione dei detriti apoptotici e dei complessi immuni. La carenza di TREX1 causa la sindrome di Aicardi-Goutières/lupus pernio familiare, attraverso l'accumulo di acidi nucleici endogeni che attivano la via dell'interferone di tipo I. La carenza di DNASE1L3 causa un lupus ipocomplementemico con anticorpi anti-dsDNA. Queste forme monogeniche hanno meccanismi patogenetici specifici che influenzano la scelta del trattamento.

Le implicazioni terapeutiche della classificazione genetica del lupus stanno emergendo. Anifrolumab (Saphnelo), un anticorpo anti-recettore dell'interferone di tipo I, è approvato dalla FDA per il LES da moderato a grave ed è meccanisticamente più rilevante nei pazienti con elevate firme dell'interferone, inclusi quelli con varianti della via delle interferonopatie (TREX1, IFIH1, RNASEH2). Il lupus con carenza di complemento può rispondere al plasma fresco congelato (che sostituisce la componente del complemento mancante) o agli inibitori del complemento, ma NON risponde alla immunosoppressione standard diretta alle vie autoimmuni. Belimumab (anti-BLyS) agisce sull'attivazione dei linfociti B e può essere particolarmente efficace nei pazienti con varianti di rischio in BLK o BANK1.

La carenza di C1q causa il lupus in oltre il 90% dei portatori, la penetranza più elevata tra tutti i geni del lupus. Questo lupus da carenza di complemento ha un meccanismo patogenetico diverso dal LES autoimmune e potrebbe non rispondere alla terapia immunosoppressiva standard.

La patologia che analizziamo

Una malattia autoimmune multiorgano tipicamente associata a vasculopatia e produzione di autoanticorpi. La maggior parte dei pazienti presenta anticorpi antinucleo (ANA). La presenza di anticorpi anti-dsDNA o anti-Smith è altamente specifica.

Cosa cambia con una diagnosi

LES standard: idrossiclorochina, micofenolato, belimumab, anifrolumab; Lupus da deficit del complemento: reintegro con PFC; Interferonopatia: anifrolumab, inibitori delle JAK; Per tutti: protezione solare, gestione del rischio cardiovascolare, pianificazione della gravidanza

Geni analizzati

Conosciuto anche come

disseminated lupus erythematosus; Lupus; lupus erythematosus, systemic; SLE; SLE - lupus erythematosus, systemic; systemic lupus erythematosus (disease); systemic lupus erythematosus susceptibility to

Include 12 sottotipi correlati ↓
  • autosomal systemic lupus erythematosus type 16
  • bullous systemic lupus erythematosus
  • central nervous system lupus
  • neonatal lupus erythematosus
  • pediatric systemic lupus erythematosus
  • systemic lupus erythematosus 17
  • systemic lupus erythematosus 18
  • systemic lupus erythematosus related to C1QA
  • systemic lupus erythematosus related to C1QB
  • systemic lupus erythematosus related to C1QC
  • systemic lupus erythematosus related to C1S
  • systemic lupus erythematosus related to C4A
MONDO:0007915OMIM 152700Orphanet 536MedGen 6146

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il lupus monogenico (carenza di complemento, interferonopatia) non risponde alla immunosoppressione standard. La diagnosi molecolare identifica l'1-3% dei pazienti con lupus che necessitano di un trattamento diverso, e i nuovi biomarcatori genetici per terapie mirate come anifrolumab.

Il lupus da carenza di complemento richiede la sostituzione del complemento, non l'immunosoppressione; un trattamento errato ritarda per anni una terapia efficace

I pazienti con carenza di C1q sviluppano una malattia simile al lupus a causa di una compromissione dell'eliminazione delle cellule apoptotiche e dei complessi immuni, un problema di smaltimento dei rifiuti, non un attacco autoimmune primario. L'immunosoppressione standard per il lupus (micofenolato, ciclofosfamide) agisce sul meccanismo sbagliato. L'infusione di plasma fresco congelato (che fornisce C1q funzionale) può produrre un miglioramento clinico marcato. Senza il test genetico per la carenza di complemento, questi pazienti ricevono un'immunosoppressione sempre più intensa per un "lupus resistente al trattamento", mentre la diagnosi corretta orienterebbe interamente la terapia.

La variazione del numero di copie di C4 è il più forte determinante genetico comune del rischio di lupus: il WGS quantifica il numero di copie dei geni C4A e C4B

Il locus C4 sul cromosoma 6 è una delle regioni strutturalmente più complesse del genoma umano; i geni C4A e C4B esistono in numero di copie variabile (da 0 a 6 copie ciascuno). Un basso numero di copie di C4 (in particolare di C4A) aumenta sensibilmente il rischio di lupus, mentre un numero elevato di copie è protettivo. Il test genetico standard non valuta il numero di copie di C4. Il WGS legge l'intero locus C4, consentendo la quantificazione del numero di copie e fornendo la valutazione più importante del rischio genetico comune di lupus.

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