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Informe de afecciones · Inmunológico

Angioedema hereditario

La secuenciación del genoma completo identifica todos los subtipos moleculares del angioedema hereditario: variantes en SERPING1 (tipos 1 y 2), variantes en F12 (tipo 3) y variantes en ANGPT1/PLG, lo que permite elegir entre tres mecanismos de tratamiento aprobados y distintos.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético poco común caracterizado por episodios recurrentes e impredecibles de hinchazón grave que pueden afectar a la piel, las vías respiratorias superiores y el tubo digestivo, como consecuencia de una deficiencia o disfunción de la proteína inhibidora de la C1 esterasa.

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética potencialmente mortal que se caracteriza por episodios recurrentes de edema subcutáneo y submucoso, que afectan con mayor frecuencia a las extremidades, la cara, el tracto gastrointestinal y la laringe. El AEH afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 personas en todo el mundo, con herencia autosómica dominante y penetrancia uniforme, pero con expresividad muy variable. Los ataques laríngeos son la complicación más temida; sin tratamiento, el AEH tenía históricamente una tasa de mortalidad de aproximadamente el 30 % por obstrucción de las vías respiratorias superiores. Con las terapias modernas a demanda y profilácticas, la mortalidad puede eliminarse eficazmente una vez establecido el diagnóstico.

El AEH es genéticamente heterogéneo. Las formas más frecuentes, los tipos 1 y 2 del AEH, están causadas por variantes patogénicas en SERPING1 que codifican el inhibidor de C1. El tipo 1 (~85 %) implica una cantidad reducida de C1-INH; el tipo 2 (~15 %) implica una cantidad normal o elevada, pero con una proteína disfuncional. Ambos tipos se diagnostican midiendo el nivel y la actividad funcional de C1-INH, junto con niveles reducidos de complemento C4. El AEH tipo 3 (AEH con C1-INH normal), que afecta principalmente a mujeres y a menudo se desencadena o empeora con los estrógenos, está causado en aproximadamente el 25 % de los casos por variantes patogénicas en F12 (factor XII); otros casos presentan variantes en ANGPT1 (angiopoyetina-1), PLG (plasminógeno), KNG1 o MYOF, y el resto permanece sin resolver genéticamente. El AEH tipo 3 presenta característicamente estudios del complemento normales, por lo que su diagnóstico depende por completo del análisis genético.

El panorama terapéutico del AEH se ha transformado gracias a múltiples terapias aprobadas con mecanismos específicos: sustitución con concentrado de inhibidor de C1 (HAEGARDA, Berinert, Ruconest), inhibidor de la calicreína plasmática (lanadelumab para profilaxis, icatibant subcutáneo para uso a demanda), antagonista del receptor de bradicinina (icatibant) y, más recientemente, garadacumab y donidalorsen. La elección y la dosificación del tratamiento pueden verse influidas por el subtipo molecular; por ejemplo, los pacientes con AEH tipo 3 suelen tener perfiles de desencadenantes y sensibilidad hormonal distintos, que orientan su manejo. Todas las terapias aprobadas proporcionan protección independientemente del genotipo SERPING1 o F12, pero el panorama emergente de la medicina de precisión recompensa cada vez más un diagnóstico molecular preciso.

El AEH con C1-INH normal (tipo 3) presenta estudios del complemento normales y pasa inadvertido en las pruebas bioquímicas estándar del AEH. Solo el genotipado molecular puede confirmar el diagnóstico en este subtipo, y una variante confirmada en F12, ANGPT1 o PLG orienta el manejo y permite el estudio en cascada en la familia.

Las 2 enfermedades que analizamos

Angioedema hereditario

Autosómica dominante

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética caracterizada por la aparición de edemas subcutáneos o submucosos transitorios y recurrentes que provocan hinchazón o dolor abdominal.

Qué cambia un diagnóstico

Tratamiento a demanda: concentrado de C1-INH, icatibant (antagonista del receptor B2) o ecallantide; profilaxis: lanadelumab, garadacumab, concentrado de C1-INH; evitación de medicamentos con estrógenos en el tipo 3

Genes analizados

También conocida como

angioedema, hereditary; deficiency of C1 esterase inhibitor; familial angioneurotic edema; familial angioneurotic oedema; HAE; hereditary angioneurotic edema; hereditary angioneurotic oedema; hereditary bradykinine-induced angioedema; hereditary non histamine-induced angioedema

Incluye 12 subtipos relacionados ↓
  • angioedema, hereditary, 4
  • angioedema, hereditary, 5
  • angioedema, hereditary, 6
  • angioedema, hereditary, 7
  • angioedema, hereditary, 8
  • hereditary angioedema type 1
  • hereditary angioedema type 2
  • hereditary angioedema type 3
  • hereditary angioedema with C1Inh deficiency
  • hereditary angioedema with normal C1Inh
  • hereditary angioedema with normal C1inh not related to F12 or PLG variant
  • PLG-related hereditary angioedema with normal C1inh
MONDO:0019623Orphanet 91378MedGen 9229

Déficit de inhibidor de C1

Autosómica dominante

Déficit o disfunción hereditarios del inhibidor de C1, causados por variantes en SERPING1, que dan lugar a episodios recurrentes de inflamación por edema.

También conocida como

Quincke oedema

MONDO:0007361OMIM 120790Orphanet 459353MedGen 343867

Por qué secuenciar el genoma completo

El AEH tipo 3 con C1-INH normal presenta estudios del complemento normales y no es detectable mediante las pruebas bioquímicas estándar. El diagnóstico molecular es la única vía para confirmarlo, y la secuenciación del genoma completo analiza todos los genes conocidos del AEH en una sola prueba.

El AEH tipo 3 pasa completamente inadvertido en las pruebas estándar del complemento: solo la secuenciación genética puede confirmarlo

El diagnóstico estándar del AEH se basa en mediciones bioquímicas: nivel antigénico de C1-INH, actividad funcional de C1-INH y C4. Estas pruebas identifican de forma fiable los tipos 1 y 2 del AEH, ambos causados por variantes en SERPING1 con deficiencia de C1-INH. Sin embargo, el AEH tipo 3, que podría afectar hasta a 1 de cada 100.000 mujeres, presenta C4, nivel de C1-INH y función de C1-INH completamente normales. Las mujeres con angioedema recurrente sin explicación, estudios del complemento normales y síntomas que empeoran con anticonceptivos orales, embarazo o terapia hormonal sustitutiva pueden tener AEH tipo 3 y permanecer sin diagnosticar durante años. El análisis molecular de F12, ANGPT1 y PLG es la única vía para confirmar este diagnóstico.

Conocer la variante exacta en SERPING1 permite realizar el estudio en cascada familiar y determinar la idoneidad para nuevas terapias

Las nuevas terapias para el AEH, incluidos los enfoques de interferencia de ARN dirigidos a la calicreína plasmática, se han desarrollado con una especificidad de mecanismo que podría traducirse en una respuesta diferencial según el subtipo de AEH. El tipo de variante en SERPING1 (missense, nula, de empalme) se asocia con la clasificación en tipo 1 o tipo 2 del AEH, lo que orienta la interpretación de los ensayos funcionales de C1-INH. El estudio en cascada en la familia, que identifica a los familiares en riesgo antes de un primer ataque laríngeo, previene muertes y requiere conocer la variante familiar exacta. La secuenciación del genoma completo proporciona la secuencia codificante e intrónica completa de SERPING1, detectando todos los tipos de variantes, incluidas las grandes deleciones que representan aproximadamente el 10-20 % de las variantes patogénicas en SERPING1.

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