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Krankheitsbericht · Immunologisch

Lupus (SLE)

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht Komplementgene (C1Q, C2, C4), Interferonopathie-Gene (TREX1, DNASE1L3, RNASEH2A/B/C), HLA-Haplotypen (DRB1) sowie alle weiteren lupusassoziierten Varianten und unterscheidet monogenen von polygenem Lupus.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine autoimmune Multiorganerkrankung, die typischerweise mit Vaskulopathie und der Bildung von Autoantikörpern einhergeht. Die meisten Patientinnen und Patienten weisen antinukleäre Antikörper (ANA) auf. Der Nachweis von Anti-dsDNA- oder Anti-Smith-Antikörpern ist hochspezifisch.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, von der in den USA ca. 200.000 bis 300.000 Menschen betroffen sind. Die Erblichkeit liegt bei ca. 50 %. Die genetische Architektur umfasst sowohl eine polygene Anfälligkeit (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 sowie über 100 weitere GWAS-Loci) als auch seltene monogene Formen. Der stärkste häufige genetische Risikofaktor ist die HLA-Klasse-II-Region: HLA-DRB1*03:01 und HLA-DRB1*15:01 erhöhen das Risiko jeweils etwa 2- bis 3-fach. Die Kopienzahlvariation von C4 (Komplementkomponente 4) ist eine wesentliche genetische Determinante; eine niedrige C4-Kopienzahl erhöht das Lupusrisiko deutlich.

Monogener Lupus macht etwa 1 bis 3 % aller SLE-Fälle aus und ist für die Identifizierung von großer Bedeutung. Ein Komplementmangel, insbesondere eine homozygote Defizienz von C1q (über 90 % entwickeln Lupus), C1r/C1s, C2 und C4, verursacht einen schweren, früh einsetzenden Lupus durch gestörte Beseitigung von apoptotischem Zellmaterial und Immunkomplexen. Eine TREX1-Defizienz führt zum Aicardi-Goutières-Syndrom bzw. zum familiären Chilblain-Lupus, da sich endogene Nukleinsäuren anreichern und den Typ-I-Interferon-Signalweg aktivieren. Eine DNASE1L3-Defizienz verursacht einen hypokomplementämischen Lupus mit Anti-dsDNA-Antikörpern. Diese monogenen Formen haben spezifische pathogenetische Mechanismen, die die Therapiewahl beeinflussen.

Die therapeutischen Konsequenzen einer genetischen Lupus-Subtypisierung zeichnen sich gerade ab. Anifrolumab (Saphnelo), ein Antikörper gegen den Typ-I-Interferonrezeptor, ist von der FDA für mittelschweren bis schweren SLE zugelassen und ist mechanistisch vor allem bei Patienten mit hoher Interferon-Signatur relevant, einschließlich solcher mit Varianten im Interferonopathie-Signalweg (TREX1, IFIH1, RNASEH2). Komplementdefizienter Lupus spricht möglicherweise auf Frischplasma (das die fehlende Komplementkomponente ersetzt) oder auf Komplementinhibitoren an, jedoch NICHT auf eine Standard-Immunsuppression, die auf autoimmune Signalwege abzielt. Belimumab (Anti-BLyS) hemmt die B-Zell-Aktivierung und könnte besonders bei Patienten mit BLK- oder BANK1-Risikovarianten wirksam sein.

Eine C1q-Defizienz verursacht bei über 90 % der Träger einen Lupus; sie hat damit die höchste Penetranz aller Lupus-Gene. Dieser komplementdefizienzbedingte Lupus hat einen anderen pathogenetischen Mechanismus als der autoimmune SLE und spricht möglicherweise nicht auf eine Standard-Immunsuppression an.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine autoimmune Multiorganerkrankung, die typischerweise mit Vaskulopathie und der Bildung von Autoantikörpern einhergeht. Die meisten Patientinnen und Patienten weisen antinukleäre Antikörper (ANA) auf. Der Nachweis von Anti-dsDNA- oder Anti-Smith-Antikörpern ist hochspezifisch.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Standard-SLE: Hydroxychloroquin, Mycophenolat, Belimumab, Anifrolumab; Komplementmangel-assoziierter Lupus: Ersatz mit gefrorenem Frischplasma (FFP); Interferonopathie: Anifrolumab, JAK-Inhibitoren; Für alle: Sonnenschutz, Management des kardiovaskulären Risikos, Schwangerschaftsplanung

Analysierte Gene

Auch bekannt als

disseminated lupus erythematosus; Lupus; lupus erythematosus, systemic; SLE; SLE - lupus erythematosus, systemic; systemic lupus erythematosus (disease); systemic lupus erythematosus susceptibility to

Enthält 12 verwandte Untertypen ↓
  • autosomal systemic lupus erythematosus type 16
  • bullous systemic lupus erythematosus
  • central nervous system lupus
  • neonatal lupus erythematosus
  • pediatric systemic lupus erythematosus
  • systemic lupus erythematosus 17
  • systemic lupus erythematosus 18
  • systemic lupus erythematosus related to C1QA
  • systemic lupus erythematosus related to C1QB
  • systemic lupus erythematosus related to C1QC
  • systemic lupus erythematosus related to C1S
  • systemic lupus erythematosus related to C4A
MONDO:0007915OMIM 152700Orphanet 536MedGen 6146

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Monogener Lupus (Komplementdefizienz, Interferonopathie) spricht nicht auf eine Standard-Immunsuppression an. Die molekulare Diagnostik identifiziert die 1 bis 3 % der Lupuspatienten, die eine andere Behandlung benötigen, sowie die sich abzeichnenden genetischen Biomarker für gezielte Therapien wie Anifrolumab.

Komplementdefizienter Lupus erfordert einen Komplementersatz statt einer Immunsuppression; eine falsche Behandlung verzögert eine wirksame Therapie um Jahre

Bei C1q-defizienten Patienten entsteht eine lupusähnliche Erkrankung durch gestörte Beseitigung apoptotischer Zellen und Immunkomplexe – ein Entsorgungsproblem und kein primärer Autoimmunangriff. Eine Standard-Immunsuppression bei Lupus (Mycophenolat, Cyclophosphamid) setzt daher am falschen Mechanismus an. Die Infusion von Frischplasma (das funktionelles C1q liefert) kann eine deutliche klinische Besserung bewirken. Ohne genetische Prüfung auf Komplementdefizienz erhalten diese Patienten zunehmend intensive Immunsuppression bei vermeintlich „therapieresistentem Lupus“, obwohl die korrekte Diagnose die Therapie grundlegend umlenken würde.

Die C4-Kopienzahlvariation ist die stärkste häufige genetische Determinante des Lupusrisikos: WGS quantifiziert die Genkopien von C4A und C4B.

Der C4-Locus auf Chromosom 6 gehört zu den strukturell komplexesten Regionen des menschlichen Genoms; die Gene C4A und C4B kommen in variabler Kopienzahl vor (jeweils 0 bis 6 Kopien). Eine niedrige C4-Kopienzahl (insbesondere eine niedrige C4A-Kopienzahl) erhöht das Lupusrisiko deutlich, während eine hohe Kopienzahl schützend wirkt. Standardmäßige genetische Tests erfassen die C4-Kopienzahl nicht. WGS liest den gesamten C4-Locus aus und ermöglicht so die Quantifizierung der Kopienzahl, die die wichtigste häufige genetische Risikobewertung für Lupus liefert.

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