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Relatório de condições · Imunológico

Lúpus (LES)

O sequenciamento do genoma completo avalia os genes do complemento (C1Q, C2, C4), os genes das interferonopatias (TREX1, DNASE1L3, RNASEH2A/B/C), os haplótipos HLA (DRB1) e todas as outras variantes associadas ao lúpus, distinguindo o lúpus monogénico do lúpus poligénico.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença autoimune multiorgânica, tipicamente associada a vasculopatia e à produção de autoanticorpos. A maioria dos doentes tem anticorpos antinucleares (ANA). A presença de anticorpos anti-dsDNA ou anti-Smith é altamente específica.

O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença autoimune crónica que afeta cerca de 200.000 a 300.000 pessoas nos EUA, com uma hereditariedade de cerca de 50%. A arquitetura genética inclui tanto a suscetibilidade poligénica (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 e mais de 100 outros loci identificados em estudos de associação do genoma completo) como formas monogénicas raras. O fator de risco genético comum mais forte é a região HLA de classe II: HLA-DRB1*03:01 e HLA-DRB1*15:01 conferem, cada um, um risco aumentado de cerca de 2 a 3 vezes. A variação do número de cópias em C4 (componente 4 do complemento) é um determinante genético importante; um número baixo de cópias de C4 aumenta substancialmente o risco de lúpus.

O lúpus monogénico representa cerca de 1 a 3% de todos os casos de LES, e a sua identificação é de importância crítica. A deficiência do complemento, em particular a deficiência homozigótica de C1q (mais de 90% desenvolvem lúpus), C1r/C1s, C2 e C4, causa lúpus grave de início precoce, através de uma eliminação deficiente de detritos apoptóticos e de complexos imunes. A deficiência de TREX1 causa a síndrome de Aicardi-Goutières/lúpus familiar com quionidrose (chilblain lupus) através da acumulação de ácidos nucleicos endógenos que ativam a via do interferão tipo I. A deficiência de DNASE1L3 causa lúpus hipocomplementémico com anticorpos anti-dsDNA. Estas formas monogénicas têm mecanismos patogénicos específicos que influenciam a escolha do tratamento.

As implicações terapêuticas da subtipagem genética do lúpus estão a surgir. O anifrolumab (Saphnelo), um anticorpo anti-recetor do interferão tipo I, está aprovado pela FDA para LES moderado a grave e é mecanicamente mais relevante em doentes com assinaturas de interferão elevadas, incluindo os que têm variantes da via das interferonopatias (TREX1, IFIH1, RNASEH2). O lúpus com deficiência do complemento pode responder a plasma fresco congelado (que repõe o componente do complemento em falta) ou a inibidores do complemento, mas NÃO responde à imunossupressão padrão dirigida às vias autoimunes. O belimumab (anti-BLyS) atua sobre a ativação dos linfócitos B e pode ser particularmente eficaz em doentes com variantes de risco em BLK ou BANK1.

A deficiência de C1q causa lúpus em mais de 90% dos portadores, a penetrância mais elevada de qualquer gene associado ao lúpus. Este lúpus por deficiência do complemento tem um mecanismo patogénico diferente do LES autoimune e pode não responder à terapêutica imunossupressora padrão.

A condição que analisamos

Doença autoimune multiorgânica, tipicamente associada a vasculopatia e à produção de autoanticorpos. A maioria dos doentes tem anticorpos antinucleares (ANA). A presença de anticorpos anti-dsDNA ou anti-Smith é altamente específica.

O que muda com um diagnóstico

LES padrão: hidroxicloroquina, micofenolato, belimumab, anifrolumab; Lúpus por deficiência do complemento: substituição com plasma fresco congelado; Interferonopatia: anifrolumab, inibidores da JAK; Em todos os casos: proteção solar, gestão do risco cardiovascular, planeamento da gravidez

Genes analisados

Também conhecida como

disseminated lupus erythematosus; Lupus; lupus erythematosus, systemic; SLE; SLE - lupus erythematosus, systemic; systemic lupus erythematosus (disease); systemic lupus erythematosus susceptibility to

Inclui 12 subtipos relacionados ↓
  • autosomal systemic lupus erythematosus type 16
  • bullous systemic lupus erythematosus
  • central nervous system lupus
  • neonatal lupus erythematosus
  • pediatric systemic lupus erythematosus
  • systemic lupus erythematosus 17
  • systemic lupus erythematosus 18
  • systemic lupus erythematosus related to C1QA
  • systemic lupus erythematosus related to C1QB
  • systemic lupus erythematosus related to C1QC
  • systemic lupus erythematosus related to C1S
  • systemic lupus erythematosus related to C4A
MONDO:0007915OMIM 152700Orphanet 536MedGen 6146

Porquê a sequenciação do genoma completo

O lúpus monogénico (deficiência do complemento, interferonopatia) não responde à imunossupressão padrão. O diagnóstico molecular identifica o 1 a 3% dos doentes com lúpus que necessitam de um tratamento diferente, bem como os biomarcadores genéticos emergentes para terapêuticas dirigidas, como o anifrolumab.

O lúpus com deficiência do complemento requer a reposição do complemento, e não imunossupressão; o tratamento errado atrasa a terapêutica eficaz durante anos

Os doentes com deficiência de C1q desenvolvem uma doença semelhante ao lúpus devido a uma eliminação deficiente de células apoptóticas e de complexos imunes, um problema de «eliminação de resíduos» e não um ataque autoimune primário. A imunossupressão padrão para o lúpus (micofenolato, ciclofosfamida) atua sobre o mecanismo errado. A perfusão de plasma fresco congelado (que fornece C1q funcional) pode produzir uma melhoria clínica notável. Sem o teste genético para a deficiência do complemento, estes doentes recebem imunossupressão progressivamente mais intensa por «lúpus resistente ao tratamento», quando o diagnóstico correto redirecionaria completamente a terapêutica.

A variação do número de cópias de C4 é o determinante genético comum mais forte do risco de lúpus: o WGS quantifica as cópias dos genes C4A e C4B

O locus C4 no cromossoma 6 é uma das regiões mais estruturalmente complexas do genoma humano; os genes C4A e C4B existem em números variáveis de cópias (0 a 6 cópias cada). Um número baixo de cópias de C4 (em particular de C4A baixo) aumenta substancialmente o risco de lúpus, enquanto um número elevado de cópias é protetor. Os testes genéticos padrão não avaliam o número de cópias de C4. O WGS lê todo o locus C4, permitindo quantificar o número de cópias, o que fornece a avaliação do risco genético comum de lúpus mais importante.

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