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Relatório de condições · Imunológico

Febre Mediterrânica Familiar

O sequenciamento do genoma completo identifica a variante específica do MEFV que está na origem dos episódios autoinflamatórios, permitindo uma terapêutica dirigida com colchicina e a proteção a longo prazo dos órgãos.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença autoinflamatória hereditária, causada sobretudo por variantes no gene MEFV. Provoca episódios recorrentes de febre com inflamação dolorosa do abdómen, do tórax ou das articulações e pode levar a amiloidose se não for tratada.

A Febre Mediterrânica Familiar (FMF) é uma doença autoinflamatória de transmissão autossómica recessiva, causada por mutações no gene MEFV, que codifica a pirina, um regulador essencial da secreção de IL-1β no complexo do inflamassoma. Variantes do MEFV com perda de função ou desreguladas causam uma ativação excessiva do inflamassoma e uma sobreprodução de IL-1β, o que origina episódios inflamatórios recorrentes caracterizados por febre, dor abdominal intensa, dor torácica e artralgia, com duração de 24 a 72 horas. Entre os episódios, os doentes estão geralmente assintomáticos. A consequência mais grave a longo prazo é a amiloidose (tipo AA), que se desenvolve em 40 a 75% dos doentes não tratados no espaço de 20 a 30 anos, levando a insuficiência renal progressiva, a principal causa de morte na FMF antes da era da colchicina.

A prevalência da FMF é fortemente estratificada por etnia, refletindo o efeito de mutações fundadoras em populações isoladas. Cerca de 1 em cada 500 indivíduos nas populações arménias, 1 em cada 1.000 nas populações turcas, e uma prevalência elevada nas populações judaicas sefarditas e árabes. Foram identificadas mais de 380 variantes do MEFV, sendo que cinco variantes fundadoras comuns (M694V, M680I, M694I, V726A e E148Q) são responsáveis por cerca de 85% dos alelos patogénicos a nível mundial. Estas variantes fundadoras apresentam uma forte concentração geográfica. A maioria dos doentes são heterozigotos compostos, com dois alelos mutantes diferentes. O início dos sintomas ocorre tipicamente antes dos 20 anos, e 90% dos doentes têm o primeiro episódio até aos 30 anos.

Um diagnóstico confirmado de variante patogénica do MEFV é transformador. A colchicina (0,6 mg por dia ou duas vezes por dia) previne mais de 90% dos episódios e elimina por completo o risco de amiloidose. Sem tratamento, a FMF leva a amiloidose e insuficiência renal em 40 a 75% dos doentes no espaço de 20 a 30 anos. Cerca de 5 a 10% dos doentes são resistentes à colchicina; estes doentes respondem a inibidores da IL-1 (anacinra, canaquinumab), que bloqueiam a cascata inflamatória ao nível das citocinas. O diagnóstico genético permite o rastreio em cascata dos familiares, sendo particularmente importante em populações fundadoras, onde é muito provável a existência de outros familiares afetados. A identificação de portadores é importante para o planeamento reprodutivo: os homozigotos nascidos de dois progenitores portadores desenvolverão FMF, a menos que sejam tratados. O diagnóstico precoce e o início da colchicina na infância evitam por completo a morbilidade.

A condição que analisamos

Uma perturbação autoinflamatória causada por variantes do MEFV, com febre recorrente e serosite e risco de amiloidose AA.

O que muda com um diagnóstico

Profilaxia com colquicina, inibidores de IL-1 (anakinra, canakinumab), gestão alimentar

Genes analisados

Também conhecida como

benign paroxysmal peritonitis; benign recurrent polyserositis; familial paroxysmal polyserositis; Fiebre mediterránea familiar; FMF; periodic disease

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • autosomal recessive familial Mediterranean fever
  • familial Mediterranean fever, autosomal dominant
MONDO:0018088Orphanet 342MedGen 45811

Porquê a sequenciação do genoma completo

A FMF não está incluída nos painéis genéticos gerais. Existem mais de 380 variantes do MEFV, muitas específicas de determinadas populações e fáceis de não detetar sem um teste dirigido.

A FMF requer um rastreio dirigido do MEFV que a maioria dos painéis não inclui

A Febre Mediterrânica Familiar raramente é detetada por painéis genéticos gerais, uma vez que o teste dirigido ao MEFV não é um procedimento padrão. O panorama das variantes é muito diverso: existem mais de 380 mutações distintas no MEFV, sendo que cerca de 85% são explicadas por cinco variantes fundadoras comuns, que apresentam uma forte concentração geográfica. Existem ainda muitas outras variantes raras em populações não fundadoras. O teste dirigido padrão ao MEFV centra-se frequentemente apenas nas cinco variantes mais comuns, podendo não detetar alelos mais raros em populações diversas. Um resultado negativo não exclui a FMF se a suspeita clínica se mantiver elevada. O sequenciamento do genoma completo proporciona uma cobertura completa do MEFV e a avaliação simultânea de outros genes autoinflamatórios.

Um diagnóstico genético desbloqueia um tratamento que previne por completo a insuficiência renal

Uma vez identificadas as variantes do MEFV, a resposta ao tratamento é notável e transformadora. A colchicina (0,6 mg por dia ou duas vezes por dia) previne mais de 90% dos episódios inflamatórios e elimina o risco de amiloidose; sem tratamento, a FMF leva a amiloidose e insuficiência renal em 40 a 75% dos doentes. Cerca de 5 a 10% dos doentes resistentes à colchicina respondem aos inibidores da IL-1. O diagnóstico genético permite o rastreio em cascata dos familiares, o que é particularmente importante em populações fundadoras. Os irmãos assintomáticos devem iniciar terapêutica profilática imediatamente após a identificação.

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