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Rapport sur les affections · Immunologique

Angiœdème héréditaire

Le séquençage du génome entier identifie tous les sous-types moléculaires de l'angiœdème héréditaire : variants de SERPING1 (types 1 et 2), variants de F12 (type 3) et variants d'ANGPT1/PLG, ce qui permet de choisir parmi trois mécanismes thérapeutiques distincts et approuvés.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Maladie génétique rare caractérisée par des épisodes récurrents et imprévisibles de gonflements sévères pouvant toucher la peau, les voies respiratoires supérieures et le tube digestif, résultant d'un déficit ou d'un dysfonctionnement de la protéine inhibitrice de la C1-estérase.

L'angiœdème héréditaire (AEH) est une maladie génétique potentiellement mortelle, caractérisée par des épisodes récurrents d'œdème sous-cutané et sous-muqueux, touchant le plus souvent les extrémités, le visage, le tractus gastro-intestinal et le larynx. L'AEH touche environ 1 personne sur 50 000 dans le monde, avec une transmission autosomique dominante, une pénétrance uniforme mais une expressivité très variable. Les crises laryngées sont la complication la plus redoutée ; non traité, l'AEH présente historiquement un taux de mortalité d'environ 30 % par obstruction des voies aériennes supérieures. Avec les traitements modernes à la demande et prophylactiques, la mortalité peut être efficacement éliminée lorsque le diagnostic est établi.

L'AEH est génétiquement hétérogène. Les formes les plus fréquentes, les AEH de types 1 et 2, sont causées par des variants pathogènes de SERPING1 codant pour l'inhibiteur de C1. Le type 1 (~85 %) implique une quantité réduite de C1-INH ; le type 2 (~15 %) implique une quantité normale ou élevée mais une protéine dysfonctionnelle. Ces deux types sont diagnostiqués par la mesure du taux et de l'activité fonctionnelle de C1-INH, ainsi que par des taux réduits de C4 du complément. L'AEH de type 3 (AEH à C1-INH normal), touchant principalement les femmes et souvent déclenchée ou aggravée par les œstrogènes, est causée par des variants pathogènes de F12 (facteur XII) dans environ 25 % des cas ; d'autres cas présentent des variants d'ANGPT1 (angiopoïétine-1), de PLG (plasminogène), de KNG1 ou de MYOF, le reste demeurant non résolu génétiquement. L'AEH de type 3 présente typiquement des bilans du complément normaux, ce qui rend son diagnostic entièrement dépendant de la génétique.

Le paysage thérapeutique de l'AEH a été transformé par plusieurs traitements approuvés, chacun agissant sur un mécanisme spécifique : substitution par concentré d'inhibiteur de C1 (HAEGARDA, Berinert, Ruconest), inhibiteur de la kallikréine plasmatique (lanadélumab en prophylaxie, icatibant sous-cutané à la demande), antagoniste du récepteur de la bradykinine (icatibant), et plus récemment garadacumab et donidalorsen. Le choix et le dosage du traitement peuvent être influencés par le sous-type moléculaire ; par exemple, les patients atteints d'AEH de type 3 présentent souvent des profils de déclenchement et une sensibilité hormonale différents, qui orientent la prise en charge. Tous les traitements approuvés offrent une protection quel que soit le génotype SERPING1 ou F12, mais le paysage émergent de la médecine de précision récompense de plus en plus un diagnostic moléculaire précis.

L'AEH à C1-INH normal (type 3) présente des bilans du complément normaux et échappe aux tests biochimiques standard de l'AEH. Seul le génotypage moléculaire peut confirmer le diagnostic dans ce sous-type, et un variant confirmé de F12, d'ANGPT1 ou de PLG oriente la prise en charge et permet le dépistage en cascade familial.

Les 2 maladies que nous analysons

Angio-œdème héréditaire

Autosomique dominant

L'angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie génétique caractérisée par la survenue d'œdèmes sous-cutanés et/ou sous-muqueux transitoires et récurrents, entraînant des gonflements et/ou des douleurs abdominales.

Ce que change un diagnostic

Traitement de crise : concentré de C1-INH, icatibant (antagoniste des récepteurs B2) ou ecallantide ; prophylaxie : lanadelumab, garadacumab, concentré de C1-INH ; éviction des médicaments contenant des œstrogènes dans le type 3

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

angioedema, hereditary; deficiency of C1 esterase inhibitor; familial angioneurotic edema; familial angioneurotic oedema; HAE; hereditary angioneurotic edema; hereditary angioneurotic oedema; hereditary bradykinine-induced angioedema; hereditary non histamine-induced angioedema

Inclut 12 sous-types associés ↓
  • angioedema, hereditary, 4
  • angioedema, hereditary, 5
  • angioedema, hereditary, 6
  • angioedema, hereditary, 7
  • angioedema, hereditary, 8
  • hereditary angioedema type 1
  • hereditary angioedema type 2
  • hereditary angioedema type 3
  • hereditary angioedema with C1Inh deficiency
  • hereditary angioedema with normal C1Inh
  • hereditary angioedema with normal C1inh not related to F12 or PLG variant
  • PLG-related hereditary angioedema with normal C1inh
MONDO:0019623Orphanet 91378MedGen 9229

Déficit en inhibiteur de C1

Autosomique dominant

Déficit héréditaire ou dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1, causé par des variants du gène SERPING1, entraînant des épisodes récurrents de gonflement.

Également connu sous le nom de

Quincke oedema

MONDO:0007361OMIM 120790Orphanet 459353MedGen 343867

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

L'AEH de type 3 à C1-INH normal présente des bilans du complément normaux et est indétectable par les tests biochimiques standard. Le diagnostic moléculaire est la seule voie de confirmation, et le séquençage du génome entier analyse tous les gènes connus de l'AEH en un seul test.

L'AEH de type 3 passe totalement inaperçu aux tests standard du complément : seul le séquençage génique permet de le confirmer

Le diagnostic standard de l'AEH repose sur des mesures biochimiques : taux antigénique de C1-INH, activité fonctionnelle de C1-INH et C4. Ces tests identifient de manière fiable les AEH de types 1 et 2, toutes deux causées par des variants de SERPING1 entraînant une déficience en C1-INH. Cependant, l'AEH de type 3, pouvant toucher jusqu'à 1 femme sur 100 000, présente des taux de C4, de C1-INH et une fonction de C1-INH entièrement normaux. Les femmes présentant un angiœdème récurrent inexpliqué, des bilans du complément normaux et des symptômes qui s'aggravent avec les contraceptifs oraux, la grossesse ou le traitement hormonal substitutif peuvent être atteintes d'AEH de type 3 et rester non diagnostiquées pendant des années. Le test moléculaire de F12, d'ANGPT1 et de PLG est la seule voie pour confirmer ce diagnostic.

Connaître précisément le variant de SERPING1 permet le dépistage familial en cascade et détermine l'éligibilité aux nouvelles thérapies

Les thérapies émergentes contre l'AEH, notamment les approches par interférence ARN ciblant la kallikréine plasmatique, ont été développées avec une spécificité de mécanisme qui pourrait se traduire par une réponse différenciée selon le sous-type d'AEH. Le type de variant de SERPING1 (faux-sens, nul, d'épissage) est associé à la classification AEH de type 1 ou de type 2, ce qui oriente l'interprétation des tests fonctionnels de C1-INH. Le dépistage en cascade familial, qui permet d'identifier les proches à risque avant une première crise laryngée, prévient les décès et exige de connaître le variant familial précis. Le séquençage du génome entier fournit la séquence complète de SERPING1 codante et intronique, détectant tous les types de variants, y compris les grandes délétions qui représentent environ 10 à 20 % des variants pathogènes de SERPING1.

Autres conditions de la catégorie immunologique

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