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Krankheitsbericht · Immunologisch

Hereditäres Angioödem

Die Ganzgenomsequenzierung erkennt alle molekularen Subtypen des hereditären Angioödems: SERPING1-Varianten (Typ 1 und 2), F12-Varianten (Typ 3) sowie ANGPT1- und PLG-Varianten. So lässt sich unter drei verschiedenen zugelassenen Behandlungsmechanismen auswählen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine seltene genetische Erkrankung, die durch wiederkehrende, unvorhersehbare Episoden schwerer Schwellungen an Haut, oberen Atemwegen und Magen-Darm-Trakt gekennzeichnet ist und auf einen Mangel oder eine Funktionsstörung des C1-Esterase-Inhibitor-Proteins zurückgeht.

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine potenziell lebensbedrohliche genetische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von subkutanen und submukösen Ödemen gekennzeichnet ist. Am häufigsten betroffen sind Extremitäten, Gesicht, Magen-Darm-Trakt und Kehlkopf. Weltweit ist etwa 1 von 50.000 Menschen betroffen. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit vollständiger Penetranz, jedoch stark variabler Expressivität. Kehlkopfattacken sind die gefürchtetste Komplikation: Unbehandelt lag die historische Sterblichkeitsrate durch Obstruktion der oberen Atemwege bei etwa 30 %. Mit modernen Therapien zur Bedarfsbehandlung und zur Prophylaxe lässt sich die Sterblichkeit bei gesicherter Diagnose wirksam ausschließen.

HAE ist genetisch heterogen. Die häufigsten Formen, HAE Typ 1 und Typ 2, werden durch pathogene SERPING1-Varianten verursacht, die für C1-Inhibitor kodieren. Typ 1 (~85 %) geht mit einer verminderten Menge an C1-Inhibitor einher; Typ 2 (~15 %) mit normaler oder erhöhter Menge, aber einem funktionsgestörten Protein. Beide Typen werden durch die Bestimmung des C1-Inhibitor-Spiegels und der funktionellen Aktivität sowie durch erniedrigte C4-Komplementspiegel diagnostiziert. HAE Typ 3 (HAE mit normalem C1-Inhibitor) betrifft vor allem Frauen und wird häufig durch Östrogen ausgelöst oder verschlimmert. Er wird in etwa 25 % der Fälle durch pathogene Varianten in F12 (Faktor XII) verursacht. Andere Fälle beruhen auf Varianten in ANGPT1 (Angiopoietin-1), PLG (Plasminogen), KNG1 oder MYOF; bei den übrigen bleibt die genetische Ursache ungeklärt. Bei HAE Typ 3 sind die Komplementwerte typischerweise normal, daher hängt die Diagnose vollständig vom Gentest ab.

Die Behandlung von HAE hat sich durch mehrere zugelassene, mechanismusspezifische Therapien grundlegend verändert: Substitution mit C1-Inhibitor-Konzentrat (HAEGARDA, Berinert, Ruconest), Plasma-Kallikrein-Inhibitor (Lanadelumab zur Prophylaxe, subkutanes Icatibant zur Bedarfsbehandlung), Bradykinin-Rezeptor-Antagonist (Icatibant) sowie in jüngerer Zeit Garadacumab und Donidalorsen. Die Wahl und Dosierung der Behandlung kann vom molekularen Subtyp beeinflusst werden. Beispielsweise haben Patientinnen mit HAE Typ 3 häufig andere Auslösefaktoren und eine andere hormonelle Empfindlichkeit, was das Management beeinflusst. Alle zugelassenen Therapien wirken unabhängig vom SERPING1- bzw. F12-Genotyp. Die sich entwickelnde Präzisionsmedizin profitiert jedoch zunehmend von einer genauen molekularen Diagnose.

HAE mit normalem C1-Inhibitor (Typ 3) zeigt unauffällige Komplementwerte und bleibt bei der üblichen biochemischen HAE-Diagnostik unentdeckt. Nur die molekulargenetische Untersuchung kann die Diagnose bei diesem Subtyp bestätigen. Eine gesicherte F12-, ANGPT1- oder PLG-Variante leitet das Management und ermöglicht die Testung von Familienangehörigen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Hereditäres Angioödem

Autosomal-dominant

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine genetische Erkrankung, die durch das Auftreten vorübergehender und wiederkehrender subkutaner und/oder submuköser Ödeme gekennzeichnet ist, welche zu Schwellungen und/oder Bauchschmerzen führen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Bedarfstherapie: C1-INH-Konzentrat, icatibant (B2-Rezeptor-Antagonist) oder ecallantide; Prophylaxe: lanadelumab, garadacumab, C1-INH-Konzentrat; Vermeidung östrogenhaltiger Medikamente bei Typ 3

Analysierte Gene

Auch bekannt als

angioedema, hereditary; deficiency of C1 esterase inhibitor; familial angioneurotic edema; familial angioneurotic oedema; HAE; hereditary angioneurotic edema; hereditary angioneurotic oedema; hereditary bradykinine-induced angioedema; hereditary non histamine-induced angioedema

Enthält 12 verwandte Untertypen ↓
  • angioedema, hereditary, 4
  • angioedema, hereditary, 5
  • angioedema, hereditary, 6
  • angioedema, hereditary, 7
  • angioedema, hereditary, 8
  • hereditary angioedema type 1
  • hereditary angioedema type 2
  • hereditary angioedema type 3
  • hereditary angioedema with C1Inh deficiency
  • hereditary angioedema with normal C1Inh
  • hereditary angioedema with normal C1inh not related to F12 or PLG variant
  • PLG-related hereditary angioedema with normal C1inh
MONDO:0019623Orphanet 91378MedGen 9229

C1-Inhibitor-Mangel

Autosomal-dominant

Angeborener Mangel oder Funktionsstörung des C1-Inhibitors, verursacht durch Veränderungen im SERPING1-Gen, der zu wiederkehrenden Schwellungsepisoden führt.

Auch bekannt als

Quincke oedema

MONDO:0007361OMIM 120790Orphanet 459353MedGen 343867

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

HAE Typ 3 mit normalem C1-Inhibitor zeigt unauffällige Komplementwerte und ist mit der üblichen biochemischen Diagnostik nicht erkennbar. Die molekulare Diagnose ist der einzige Weg zur Bestätigung, und die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle bekannten HAE-Gene in einem einzigen Test.

HAE Typ 3 wird bei der üblichen Komplementdiagnostik vollständig übersehen. Bestätigen lässt er sich nur durch Gensequenzierung.

Die Standarddiagnostik des HAE beruht auf biochemischen Messungen: C1-Inhibitor-Antigenspiegel, C1-Inhibitor-Funktionsaktivität und C4. Diese Tests erkennen HAE Typ 1 und Typ 2 zuverlässig, die beide durch SERPING1-Varianten mit C1-Inhibitor-Mangel verursacht werden. HAE Typ 3, der möglicherweise bis zu 1 von 100.000 Frauen betrifft, zeigt dagegen vollständig normales C4, normale C1-Inhibitor-Spiegel und normale C1-Inhibitor-Funktion. Frauen mit wiederkehrendem, unklarem Angioödem, unauffälligen Komplementwerten und Beschwerden, die sich unter oralen Kontrazeptiva, in der Schwangerschaft oder unter Hormonersatztherapie verschlimmern, können an HAE Typ 3 leiden und jahrelang unerkannt bleiben. Die molekulargenetische Untersuchung von F12, ANGPT1 und PLG ist der einzige Weg, diese Diagnose zu bestätigen.

Die genaue Kenntnis der SERPING1-Variante ermöglicht eine familiäre Kaskadentestung und bestimmt die Eignung für neuartige Therapien

Neue HAE-Therapien, darunter RNA-Interferenz-Ansätze gegen Plasma-Kallikrein, wurden mit einer Mechanismusspezifität entwickelt, die je nach HAE-Subtyp zu unterschiedlichem Ansprechen führen kann. Der SERPING1-Variantentyp (Missense, Null-Variante, Spleißvariante) ist mit der Einteilung in HAE Typ 1 bzw. Typ 2 assoziiert und bestimmt die Interpretation der funktionellen C1-Inhibitor-Tests. Die Testung von Familienangehörigen, mit der gefährdete Verwandte vor einer ersten Kehlkopfattacke erkannt werden, kann Todesfälle verhindern und setzt voraus, dass die genaue familiäre Variante bekannt ist. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst die vollständige kodierende und intronische Sequenz von SERPING1 und entdeckt alle Variantentypen, einschließlich großer Deletionen, die etwa 10–20 % der pathogenen SERPING1-Varianten ausmachen.

Weitere immunologisch conditions

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