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Krankheitsbericht · Immunologisch

Familiäres Mittelmeerfieber

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert die spezifische MEFV-Variante, die autoinflammatorische Schübe auslöst, und ermöglicht so eine gezielte Colchicin-Therapie und langfristigen Organschutz.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erblich bedingte Autoinflammationskrankheit, die meist durch Varianten im MEFV-Gen verursacht wird. Sie führt zu wiederkehrenden Fieberschüben mit schmerzhaften Entzündungen im Bauchraum, im Brustkorb oder in den Gelenken und kann unbehandelt eine Amyloidose nach sich ziehen.

Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessive autoinflammatorische Erkrankung, die durch MEFV-Mutationen verursacht wird. Diese Gene kodieren Pyrin, einen zentralen Regulator der IL-1β-Sekretion im Inflammasom-Komplex. Funktionsverlust oder dysregulierte MEFV-Varianten führen zu einer übermäßigen Aktivierung des Inflammasoms und einer vermehrten IL-1β-Produktion, was wiederkehrende Entzündungsschübe antreibt. Diese sind durch Fieber, starke Bauchschmerzen, Brustschmerzen und Arthralgie gekennzeichnet und dauern 24 bis 72 Stunden. Zwischen den Schüben sind Patienten in der Regel symptomfrei. Die schwerwiegendste langfristige Folge ist die Amyloidose (Typ AA), die sich bei 40–75 % der unbehandelten Patienten innerhalb von 20 bis 30 Jahren entwickelt und zu einem fortschreitenden Nierenversagen führt. Vor der Ära des Colchicins war dies die Haupttodesursache beim FMF.

Die Prävalenz des FMF ist stark ethnisch geprägt und spiegelt die Wirkung von Gründermutationen in isolierten Populationen wider. Schätzungsweise 1 von 500 Personen in armenischen Bevölkerungsgruppen und 1 von 1.000 in türkischen Bevölkerungsgruppen sind betroffen; zudem besteht eine erhöhte Prävalenz in sephardisch-jüdischen und arabischen Bevölkerungsgruppen. Über 380 MEFV-Varianten wurden identifiziert, wobei fünf häufige Gründervarianten (M694V, M680I, M694I, V726A und E148Q) etwa 85 % der pathogenen Allele weltweit ausmachen. Diese Gründervarianten zeigen eine ausgeprägte geografische Häufung. Die meisten Patienten sind Compound-Heterozygote mit zwei unterschiedlichen mutierten Allelen. Der Krankheitsbeginn liegt typischerweise vor dem Alter von 20 Jahren, und 90 % der Patienten erleben ihren ersten Schub bis zum Alter von 30 Jahren.

Die Bestätigung einer pathogenen MEFV-Variante als Diagnose ist von grundlegender Bedeutung. Colchicin (0,6 mg täglich oder zweimal täglich) verhindert mehr als 90 % der Schübe und beseitigt das Amyloidoserisiko vollständig. Unbehandeltes FMF führt bei 40–75 % der Patienten innerhalb von 20 bis 30 Jahren zu Amyloidose und Nierenversagen. Etwa 5–10 % der Patienten sprechen nicht auf Colchicin an; diese Patienten reagieren auf IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab), die die entzündliche Kaskade auf Zytokinebene blockieren. Die genetische Diagnose ermöglicht ein Kaskadenscreening bei Familienangehörigen, was in Gründerpopulationen besonders wichtig ist, da dort weitere betroffene Verwandte sehr wahrscheinlich sind. Die Identifizierung von Konduktoren ist für die Familienplanung bedeutsam: Homozygote, die von zwei Trägerelternteilen geboren werden, entwickeln ohne Behandlung ein FMF. Eine frühe Diagnose und der Beginn einer Colchicin-Therapie im Kindesalter verhindern Morbidität vollständig.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine autoinflammatorische Erkrankung, verursacht durch MEFV-Varianten, mit wiederkehrendem Fieber und Serositis sowie dem Risiko einer AA-Amyloidose.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Colchicin-Prophylaxe, IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab), diätetisches Management

Analysierte Gene

Auch bekannt als

benign paroxysmal peritonitis; benign recurrent polyserositis; familial paroxysmal polyserositis; Fiebre mediterránea familiar; FMF; periodic disease

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • autosomal recessive familial Mediterranean fever
  • familial Mediterranean fever, autosomal dominant
MONDO:0018088Orphanet 342MedGen 45811

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

FMF ist in breiten genetischen Panels nicht enthalten. Es existieren über 380 MEFV-Varianten, viele davon populationsspezifisch und ohne gezielte Testung leicht zu übersehen.

FMF erfordert ein gezieltes MEFV-Screening, das in den meisten Panels fehlt

Das Familiäre Mittelmeerfieber wird von breiten genetischen Panels selten erkannt, da eine gezielte MEFV-Testung nicht Standard ist. Das Spektrum der Varianten ist sehr vielfältig: Es existieren über 380 verschiedene MEFV-Mutationen, wobei etwa 85 % auf fünf häufige Gründervarianten entfallen, die eine ausgeprägte geografische Häufung zeigen. Zahlreiche weitere seltene Varianten kommen in Populationen ohne Gründereffekt vor. Eine Standard-Testung auf MEFV konzentriert sich oft nur auf die fünf häufigsten Varianten, wodurch seltenere Allele in vielfältigen Populationen möglicherweise übersehen werden. Ein negatives Ergebnis schließt ein FMF nicht aus, wenn der klinische Verdacht weiterhin hoch ist. Die Ganzgenomsequenzierung bietet eine vollständige Abdeckung von MEFV sowie die gleichzeitige Auswertung weiterer autoinflammatorischer Gene.

Eine genetische Diagnose ermöglicht eine Behandlung, die Nierenversagen vollständig verhindert

Sobald MEFV-Varianten identifiziert sind, ist das Ansprechen auf die Behandlung eindrucksvoll und lebensverändernd. Colchicin (0,6 mg täglich oder zweimal täglich) verhindert mehr als 90 % der entzündlichen Schübe und beseitigt das Amyloidoserisiko; unbehandeltes FMF führt bei 40–75 % der Patienten zu Amyloidose und Nierenversagen. Etwa 5–10 % der Colchicin-resistenten Patienten sprechen auf IL-1-Inhibitoren an. Die genetische Diagnose ermöglicht ein Kaskadenscreening bei Familienangehörigen, was in Gründerpopulationen besonders wichtig ist. Symptomfreie Geschwister sollten nach ihrer Identifizierung umgehend mit einer prophylaktischen Therapie beginnen.

Weitere immunologisch conditions

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