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Krankheitsbericht · Hämatologisch

Von-Willebrand-Krankheit

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst das vollständige VWF-Gen (mit 178 kb eines der größten im Genom) und unterscheidet alle 6 Subtypen. Sie identifiziert außerdem die konkrete Variante, von der abhängt, ob Desmopressin, ein Faktorkonzentrat oder eine Thrombozytentransfusion die richtige Behandlung ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche Blutgerinnungsstörung, die durch einen Mangel oder eine Fehlfunktion des Von-Willebrand-Faktors verursacht wird – eines Proteins, das für die Blutgerinnung unerlässlich ist.

Die von-Willebrand-Krankheit (VWD) ist die häufigste erblich bedingte Blutungsstörung. Sie wird durch quantitative oder qualitative Defekte des von-Willebrand-Faktors (VWF) verursacht, eines großen multimeren Glykoproteins, das für die Thrombozytenadhäsion unerlässlich ist und als Träger für Gerinnungsfaktor VIII dient. Nach laborchemischen Kriterien ist bis zu 1 % der Bevölkerung betroffen. Klinisch bedeutsame Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern, werden auf 1 zu 1.000 bis 1 zu 10.000 geschätzt. Die VWD wird in drei Haupttypen eingeteilt: Typ 1 (partieller VWF-Mangel, ca. 70–80 % der Fälle), Typ 2 (qualitative VWF-Defekte, unterteilt in 2A, 2B, 2M und 2N) und Typ 3 (vollständiger VWF-Mangel, schwer und selten).

Die klinische Symptomatik reicht von leichten mukokutanen Blutungen (leichte Hämatombildung, verlängerte Blutung nach Schnittverletzungen, Menorrhagie (starke Menstruationsblutungen), übermäßige Blutung nach zahnärztlichen Eingriffen) bis zu lebensbedrohlichen Blutungen bei VWD Typ 3. Die VWD gehört zu den häufig übersehenen Diagnosen in der Hämatologie: Viele Betroffene werden mit dem Hinweis auf „leichte Blutergüsse“ abgewiesen, Frauen mit Menorrhagie durchlaufen jahrelange Untersuchungen, ohne dass an eine VWD gedacht wird, und operative Blutungskomplikationen treten auf, ohne dass zuvor eine genetische Abklärung erfolgt ist. Die Standardgerinnungstests (PT, aPTT) sind bei Typ 1 und einigen Typ-2-Varianten häufig unauffällig.

Die Behandlung hängt vollständig vom VWD-Subtyp ab. Desmopressin (DDAVP), das gespeicherten VWF aus den Endothelzellen freisetzt, wirkt bei den meisten Patienten mit Typ 1 wirksam. Bei Typ 2B ist es jedoch kontraindiziert, denn es verschlechtert die Thrombozytopenie, indem es funktionsgestörten VWF freisetzt, der eine Thrombozytenagglutination verursacht. Typ 2N und Typ 3 erfordern ein VWF-haltiges Faktor-VIII-Konzentrat. Bei Typ 2A kann das Ansprechen auf DDAVP je nach konkreter Variante unterschiedlich ausfallen. Diese für die Behandlung entscheidende Unterscheidung zwischen den Subtypen erfordert eine molekulare VWF-Genotypisierung, denn phänotypische Laboruntersuchungen (VWF-Antigen, VWF-Aktivität, Multimeranalyse) können uneindeutig sein oder schwanken.

Bei VWD Typ 2B verschlechtert Desmopressin (DDAVP), die Standard-Erstlinientherapie der VWD, den Zustand, weil die Gain-of-Function-Variante des VWF eine spontane Thrombozytenbindung verursacht. Die Gabe von DDAVP bei einem Patienten mit Typ 2B führt zu einer akuten Thrombozytopenie. Die Bestimmung des Subtyps vor der Behandlung ist daher unerlässlich.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Das hereditäre Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist eine angeborene Blutungsneigung, die durch eine genetische Veränderung verursacht wird, welche zu quantitativen, strukturellen oder funktionellen Anomalien des Von-Willebrand-Faktors (VWF) führt. Es werden zwei Hauptgruppen des VWF-Mangels unterschieden: quantitativ und partiell (Typ 1) oder vollständig (Typ 3) sowie qualitativ (Typ 2) mit mehreren Subtypen (2A, 2B, 2M, 2N).

Was sich durch eine Diagnose ändert

Typ 1: Desmopressin (DDAVP); Typ 2A: DDAVP-Behandlungsversuch oder VWF-Konzentrat; Typ 2B: VWF-Konzentrat (DDAVP kontraindiziert); Typ 2M: DDAVP-Behandlungsversuch; Typ 2N: VWF/FVIII-Konzentrat; Typ 3: VWF/FVIII-Konzentrat; Tranexamsäure bei Schleimhautblutungen

Analysierte Gene

Auch bekannt als

congenital von willebrand's disease; hereditary von Willebrand disease (hereditary or acquired); vascular haemophilia; vascular hemophilia; von Willebrand disease; von Willebrand disorder; von Willebrand's-Jurgens' disease; von Willebrand-Jurgens disease

Enthält 11 verwandte Untertypen ↓
  • Bernard-Soulier syndrome, type A2, autosomal dominant
  • GP1BA-related Bernard-Soulier syndrome
  • platelet-type von Willebrand disease
  • von Willebrand disease 1
  • von Willebrand disease 2
  • von Willebrand disease 3
  • von Willebrand disease type 2A
  • von Willebrand disease type 2B
  • von Willebrand disease type 2M
  • von Willebrand disease type 2N
  • Von Willebrand disease, X-linked form
MONDO:0019565Orphanet 903MedGen 1814986

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die laborchemische Phänotypisierung des VWF ist bekanntermaßen sehr variabel: Die VWF-Spiegel schwanken mit Stress, Blutgruppe, Hormonstatus und akuten Erkrankungen. Die molekulare Genotypisierung liefert dagegen eine dauerhafte, eindeutige Diagnose, die sich mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht ändert.

Die VWF-Spiegel schwanken: Ein unauffälliges Laborergebnis schließt eine VWD nicht aus, das Genotyp-Ergebnis liefert dagegen eine dauerhaft gültige Antwort.

VWF ist ein Akute-Phase-Protein: Die Spiegel steigen bei Stress, Operationen, Schwangerschaft, Einnahme oraler Kontrazeptiva und akuten Erkrankungen an. Patienten mit VWD Typ 1 können während einer akuten Erkrankung oder Schwangerschaft VWF-Werte im Normbereich aufweisen, was zu falsch negativen Laborergebnissen und übersehenen Diagnosen führt. Auch das Gegenteil kommt vor: Wiederholte Untersuchungen in stressfreien Phasen können auffällige Ergebnisse liefern. Diese Schwankungen führen zu diagnostischer Unsicherheit, die durch die molekulare VWF-Genotypisierung dauerhaft geklärt wird. Ein bestätigte pathogene VWF-Variante sichert die Diagnose unabhängig von Laborschwankungen und ermöglicht eine sofortige, subtypspezifische Behandlungsplanung.

Frauen mit unentdecktem VWS leiden oft jahrelang unter unbehandelter Menorrhagie und haben ein erhöhtes Risiko für postpartale Blutungen

Die Menorrhagie (starke Menstruationsblutungen) ist das häufigste Erstsymptom einer VWD bei Frauen. Studien schätzen, dass 5–20 % der Frauen, die wegen einer Menorrhagie untersucht werden, eine zugrunde liegende, nie abgeklärte VWD haben. Diese Frauen durchlaufen jahrelange gynäkologische Untersuchungen, Eisensubstitution und manchmal sogar eine Hysterektomie, ohne dass die zugrunde liegende Blutungsstörung erkannt wird. Während der Schwangerschaft steigen die VWF-Spiegel physiologisch an (häufig bis zur Entbindung normalisiert) und fallen postpartal rasch ab, wodurch ein Hochrisikofenster für eine postpartale Blutung entsteht. Eine genetische Diagnose vor der Schwangerschaft ermöglicht eine prophylaktische VWF-Substitution während der Entbindung und in der postpartalen Phase.

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