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Rapporto sulle condizioni · Ematologico

Malattia di von Willebrand

La sequenziazione dell'intero genoma legge l'intero gene VWF (uno dei più grandi del genoma, con 178 kb), distingue tutti i 6 sottotipi e individua la variante specifica che determina se il trattamento corretto sia la desmopressina, un concentrato di fattore o la trasfusione di piastrine.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo emorragico ereditario causato dalla carenza o dal malfunzionamento del fattore di von Willebrand, una proteina essenziale per la coagulazione del sangue.

La malattia di von Willebrand (VWD) è la più comune malattia emorragica ereditaria, causata da difetti quantitativi o qualitativi del fattore di von Willebrand (VWF), una grande glicoproteina multimerica essenziale per l'adesione piastrinica e come trasportatore del fattore VIII della coagulazione. Secondo i criteri di laboratorio, la VWD colpisce fino all'1% della popolazione, sebbene la malattia clinicamente significativa che richiede un trattamento sia stimata in 1 su 1.000 - 1 su 10.000. La VWD è classificata in tre tipi principali: tipo 1 (deficit parziale di VWF, ~70-80% dei casi), tipo 2 (difetti qualitativi del VWF, suddivisi in 2A, 2B, 2M e 2N) e tipo 3 (deficit completo di VWF, grave e raro).

La presentazione clinica va da sanguinamenti mucocutanei lievi (facilità di formazione di lividi, sanguinamento prolungato da tagli, menorragia (sanguinamento mestruale abbondante), sanguinamento eccessivo dopo procedure odontoiatriche) a emorragie potenzialmente letali nella VWD di tipo 3. La VWD è una delle diagnosi più frequentemente mancate in ematologia: molti pazienti vengono liquidati con la dicitura "facilità di formazione di lividi", le donne con menorragia sono sottoposte a anni di accertamenti senza che si consideri la VWD, e si verificano complicazioni emorragiche chirurgiche senza un'identificazione genetica preventiva. I comuni test di coagulazione (PT, aPTT) risultano spesso normali nel tipo 1 e in alcune varianti di tipo 2.

Il trattamento dipende interamente dal sottotipo di VWD. La desmopressina (DDAVP), che rilascia il VWF immagazzinato dalle cellule endoteliali, è efficace nella maggior parte dei pazienti di tipo 1, ma è controindicata nel tipo 2B (peggiora la trombocitopenia rilasciando un VWF disfunzionale che causa l'agglutinazione piastrinica). Il tipo 2N e il tipo 3 richiedono un concentrato del fattore VIII contenente VWF. Il tipo 2A può rispondere o meno al DDAVP a seconda della specifica variante. Questa distinzione, determinante per il trattamento, tra i sottotipi richiede una tipizzazione genotipica molecolare del VWF: i test di laboratorio fenotipici (antigene del VWF, attività del VWF, analisi dei multimeri) possono essere ambigui o fluttuanti.

La VWD di tipo 2B viene aggravata dalla desmopressina (DDAVP), il trattamento di prima linea standard per la VWD, poiché la variante del VWF a guadagno di funzione provoca un legame piastrinico spontaneo. La somministrazione di DDAVP a un paziente di tipo 2B causa una trombocitopenia acuta. L'identificazione del sottotipo prima del trattamento è essenziale.

La patologia che analizziamo

La malattia di von Willebrand ereditaria (VWD) è una patologia emorragica ereditaria causata da un'anomalia genetica che determina alterazioni quantitative, strutturali o funzionali del fattore di von Willebrand (VWF). Sono stati definiti due gruppi principali di deficit di VWF: quantitativo e parziale (tipo 1) o totale (tipo 3), e qualitativo (tipo 2) con diversi sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N).

Cosa cambia con una diagnosi

Tipo 1: desmopressina (DDAVP); tipo 2A: test con DDAVP o concentrato di VWF; tipo 2B: concentrato di VWF (DDAVP controindicata); tipo 2M: test con DDAVP; tipo 2N: concentrato di VWF/FVIII; tipo 3: concentrato di VWF/FVIII; acido tranexamico per il sanguinamento delle mucose

Geni analizzati

Conosciuto anche come

congenital von willebrand's disease; hereditary von Willebrand disease (hereditary or acquired); vascular haemophilia; vascular hemophilia; von Willebrand disease; von Willebrand disorder; von Willebrand's-Jurgens' disease; von Willebrand-Jurgens disease

Include 11 sottotipi correlati ↓
  • Bernard-Soulier syndrome, type A2, autosomal dominant
  • GP1BA-related Bernard-Soulier syndrome
  • platelet-type von Willebrand disease
  • von Willebrand disease 1
  • von Willebrand disease 2
  • von Willebrand disease 3
  • von Willebrand disease type 2A
  • von Willebrand disease type 2B
  • von Willebrand disease type 2M
  • von Willebrand disease type 2N
  • Von Willebrand disease, X-linked form
MONDO:0019565Orphanet 903MedGen 1814986

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La tipizzazione fenotipica di laboratorio del VWF è notoriamente variabile: i livelli di VWF fluttuano con lo stress, il gruppo sanguigno, lo stato ormonale e le malattie acute. La tipizzazione genotipica molecolare fornisce una diagnosi permanente e non ambigua, che non cambia con lo stato clinico del paziente.

I livelli di VWF fluttuano: un risultato di laboratorio normale non esclude la VWD, e il genotipo fornisce una risposta permanente

Il VWF è un reagente di fase acuta: i livelli aumentano con lo stress, la chirurgia, la gravidanza, l'uso di contraccettivi orali e le malattie acute. I pazienti con VWD di tipo 1 possono avere livelli di VWF rientranti nell'intervallo normale durante una malattia acuta o la gravidanza, con conseguenti risultati di laboratorio falsamente negativi e diagnosi mancate. Si verifica anche il fenomeno inverso: ripetere i test in periodi non stressanti può produrre risultati alterati. Questa variabilità crea un'incertezza diagnostica che viene risolta in modo permanente dalla genotipizzazione molecolare del VWF. Una variante patogenica del VWF confermata stabilisce la diagnosi indipendentemente dalle fluttuazioni di laboratorio e consente una pianificazione immediata del trattamento specifica per sottotipo.

Le donne con VWD non diagnosticata affrontano anni di menorragia non trattata e corrono il rischio di emorragia post-partum

La menorragia (sanguinamento mestruale abbondante) è il sintomo di presentazione più comune della VWD nelle donne. Gli studi stimano che dal 5 al 20% delle donne valutate per menorragia abbia una VWD sottostante mai indagata. Queste donne vengono sottoposte per anni a valutazioni ginecologiche, integrazione di ferro e talvolta isterectomia senza che il disturbo emorragico sottostante venga identificato. Durante la gravidanza, i livelli di VWF aumentano fisiologicamente (spesso tornando alla normalità al momento del parto), per poi diminuire rapidamente nel post partum, creando una finestra ad alto rischio per l'emorragia post partum. La diagnosi genetica prima della gravidanza consente una sostituzione profilattica del VWF durante il parto e nel periodo post partum.

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