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Rapporto sulle condizioni · Immunologico

Febbre mediterranea familiare

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica la specifica variante di MEFV responsabile degli attacchi autoinfiammatori, consentendo una terapia mirata con colchicina e la protezione a lungo termine degli organi.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia autoinfiammatoria ereditaria, causata principalmente da varianti nel gene MEFV. Provoca episodi ricorrenti di febbre con dolorose infiammazioni all'addome, al torace o alle articolazioni e, se non trattata, può portare ad amiloidosi.

La Febbre Mediterranea Familiare (FMF) è una malattia autoinfiammatoria autosomica recessiva causata da mutazioni di MEFV, che codificano per la pirina, un regolatore chiave della secrezione di IL-1β nel complesso dell'inflammasoma. Varianti di MEFV a perdita di funzione o disregolate causano un'attivazione eccessiva dell'inflammasoma e una sovrapproduzione di IL-1β, che determina attacchi infiammatori ricorrenti caratterizzati da febbre, dolore addominale intenso, dolore toracico e artralgia, della durata di 24-72 ore. Tra un attacco e l'altro, i pazienti sono generalmente asintomatici. La conseguenza a lungo termine più grave è l'amiloidosi (di tipo AA), che si sviluppa nel 40-75% dei pazienti non trattati entro 20-30 anni, portando a insufficienza renale progressiva, causa principale di morte nella FMF prima dell'era della colchicina.

La prevalenza della FMF è altamente stratificata per etnia, riflettendo gli effetti delle mutazioni fondatrici in popolazioni isolate. Circa 1 individuo su 500 nelle popolazioni armene, 1 su 1.000 in quelle turche, e una prevalenza elevata nelle popolazioni ebraiche sefardite e arabe. Sono state identificate oltre 380 varianti di MEFV, con cinque varianti fondatrici comuni (M694V, M680I, M694I, V726A ed E148Q) che rappresentano circa l'85% degli alleli patogenici a livello mondiale. Queste varianti fondatrici mostrano un marcato raggruppamento geografico. La maggior parte dei pazienti è costituita da eterozigoti composti, che portano due diversi alleli mutati. L'insorgenza dei sintomi avviene tipicamente prima dei 20 anni, e il 90% dei pazienti manifesta il primo attacco entro i 30 anni.

La conferma diagnostica di una variante patogenica di MEFV è determinante. La colchicina (0,6 mg al giorno o due volte al giorno) previene oltre il 90% degli attacchi ed elimina completamente il rischio di amiloidosi. La FMF non trattata porta ad amiloidosi e insufficienza renale nel 40-75% dei pazienti entro 20-30 anni. Circa il 5-10% dei pazienti è resistente alla colchicina; questi pazienti rispondono agli inibitori dell'IL-1 (anakinra, canakinumab), che bloccano la cascata infiammatoria a livello delle citochine. La diagnosi genetica consente lo screening a cascata dei familiari, particolarmente importante nelle popolazioni fondatrici, dove la presenza di ulteriori parenti affetti è molto probabile. L'identificazione dei portatori è importante per la pianificazione riproduttiva: gli omozigoti nati da due genitori portatori svilupperanno la FMF se non trattati. Una diagnosi precoce e l'avvio della colchicina in età infantile prevengono completamente la morbilità.

La patologia che analizziamo

Un disturbo autoinfiammatorio causato da varianti del gene MEFV, caratterizzato da febbre ricorrente, sierosite e dal rischio di amiloidosi AA.

Cosa cambia con una diagnosi

Profilassi con colchicine, inibitori dell'IL-1 (anakinra, canakinumab), gestione alimentare

Geni analizzati

Conosciuto anche come

benign paroxysmal peritonitis; benign recurrent polyserositis; familial paroxysmal polyserositis; Fiebre mediterránea familiar; FMF; periodic disease

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • autosomal recessive familial Mediterranean fever
  • familial Mediterranean fever, autosomal dominant
MONDO:0018088Orphanet 342MedGen 45811

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La FMF non è inclusa nei pannelli genetici ampi. Esistono oltre 380 varianti di MEFV, molte specifiche di determinate popolazioni e facili da non individuare senza un test mirato.

La FMF richiede uno screening mirato di MEFV non incluso nella maggior parte dei pannelli

La Febbre Mediterranea Familiare viene raramente rilevata dai pannelli genetici ampi, poiché il test mirato su MEFV non è uno standard. Il panorama delle varianti è altamente diversificato: esistono oltre 380 mutazioni distinte di MEFV, di cui circa l'85% è attribuibile a cinque varianti fondatrici comuni che mostrano un marcato raggruppamento geografico. Esistono inoltre molte altre varianti rare nelle popolazioni non fondatrici. Il test mirato standard su MEFV si concentra spesso solo sulle cinque varianti più comuni, rischiando di non rilevare alleli più rari nelle popolazioni diversificate. Un risultato negativo non esclude la FMF se il sospetto clinico rimane elevato. Il sequenziamento dell'intero genoma garantisce una copertura completa di MEFV e la valutazione simultanea di altri geni autoinfiammatori.

Una diagnosi genetica apre la strada a un trattamento che previene del tutto l'insufficienza renale

Una volta identificate le varianti di MEFV, la risposta al trattamento è drammatica e cambia la vita. La colchicina (0,6 mg al giorno o due volte al giorno) previene oltre il 90% degli attacchi infiammatori ed elimina il rischio di amiloidosi; la FMF non trattata porta ad amiloidosi e insufficienza renale nel 40-75% dei pazienti. Circa il 5-10% dei pazienti resistenti alla colchicina risponde agli inibitori dell'IL-1. La diagnosi genetica consente lo screening a cascata dei familiari, particolarmente importante nelle popolazioni fondatrici. I fratelli asintomatici dovrebbero iniziare la terapia profilattica immediatamente dopo l'identificazione.

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