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Rapporto sulle condizioni · Immunologico

Angioedema ereditario

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutti i sottotipi molecolari di angioedema ereditario: varianti di SERPING1 (tipi 1 e 2), varianti di F12 (tipo 3) e varianti di ANGPT1/PLG, consentendo la scelta tra tre distinti meccanismi terapeutici approvati.

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Informazioni su questo condition

Una rara malattia genetica caratterizzata da episodi ricorrenti e imprevedibili di grave gonfiore che possono interessare la cute, le vie respiratorie superiori e il tratto gastrointestinale, dovuta a un deficit o a una disfunzione della proteina inibitore della C1 esterasi.

L'angioedema ereditario (HAE) è una condizione genetica potenzialmente letale, caratterizzata da episodi ricorrenti di edema sottocutaneo e sottomucoso, che colpisce più comunemente le estremità, il viso, il tratto gastrointestinale e la laringe. L'HAE interessa circa 1 persona su 50.000 nel mondo, con ereditarietà autosomica dominante e penetranza uniforme ma espressività molto variabile. Gli attacchi laringei sono la complicanza più temuta; se non trattato, l'HAE comporta storicamente un tasso di mortalità di circa il 30% per ostruzione delle vie aeree superiori. Con le moderne terapie on-demand e profilattiche, la mortalità può essere efficacemente eliminata quando la diagnosi è stabilita.

L'HAE è geneticamente eterogeneo. Le forme più comuni, HAE di tipo 1 e 2, sono causate da varianti patogenetiche di SERPING1 che codificano per l'inibitore C1. Il tipo 1 (~85%) comporta una ridotta quantità di C1-INH; il tipo 2 (~15%) comporta una quantità normale o elevata ma una proteina disfunzionale. Entrambi i tipi vengono diagnosticati misurando il livello e l'attività funzionale del C1-INH, insieme a livelli ridotti di C4 del complemento. L'HAE di tipo 3 (HAE con C1-INH normale), che colpisce prevalentemente le donne ed è spesso innescato o peggiorato dagli estrogeni, è causato in circa il 25% dei casi da varianti patogenetiche di F12 (fattore XII); in altri casi sono presenti varianti in ANGPT1 (angiopoietina-1), PLG (plasminogeno), KNG1 o MYOF, mentre la restante parte resta non risolta sul piano genetico. L'HAE di tipo 3 presenta tipicamente esami del complemento normali, rendendo la sua diagnosi interamente dipendente dal dato genetico.

Il panorama terapeutico dell'HAE è stato trasformato da molteplici terapie approvate, specifiche per meccanismo: sostituzione con concentrato di inibitore C1 (HAEGARDA, Berinert, Ruconest), inibitore della calicreina plasmatica (lanadelumab per la profilassi, icatibant sottocutaneo per l'on-demand), antagonista del recettore della bradichinina (icatibant) e, più recentemente, garadacumab e donidalorsen. La scelta del trattamento e il dosaggio possono essere influenzati dal sottotipo molecolare; ad esempio, i pazienti con HAE di tipo 3 presentano spesso profili di innesco e sensibilità ormonale diversi, che orientano la gestione. Tutte le terapie approvate offrono protezione indipendentemente dal genotipo SERPING1 o F12, ma il panorama emergente della medicina di precisione premia sempre più una diagnosi molecolare accurata.

L'HAE con C1-INH normale (tipo 3) presenta esami del complemento normali ed è invisibile ai test biochimici standard per l'HAE. Solo la genotipizzazione molecolare può confermare la diagnosi in questo sottotipo, e una variante confermata di F12, ANGPT1 o PLG guida la gestione e consente il test a cascata sui familiari.

Le 2 patologie che analizziamo

Angioedema ereditario

Autosomica dominante

L'angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica caratterizzata dalla comparsa di edemi sottocutanei e/o sottomucosi, transitori e ricorrenti, che causano gonfiore e/o dolore addominale.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia al bisogno (on-demand): concentrato di C1-INH, icatibant (antagonista del recettore B2) o ecallantide; profilassi: lanadelumab, garadacumab, concentrato di C1-INH; evitare farmaci a base di estrogeni nel tipo 3

Geni analizzati

Conosciuto anche come

angioedema, hereditary; deficiency of C1 esterase inhibitor; familial angioneurotic edema; familial angioneurotic oedema; HAE; hereditary angioneurotic edema; hereditary angioneurotic oedema; hereditary bradykinine-induced angioedema; hereditary non histamine-induced angioedema

Include 12 sottotipi correlati ↓
  • angioedema, hereditary, 4
  • angioedema, hereditary, 5
  • angioedema, hereditary, 6
  • angioedema, hereditary, 7
  • angioedema, hereditary, 8
  • hereditary angioedema type 1
  • hereditary angioedema type 2
  • hereditary angioedema type 3
  • hereditary angioedema with C1Inh deficiency
  • hereditary angioedema with normal C1Inh
  • hereditary angioedema with normal C1inh not related to F12 or PLG variant
  • PLG-related hereditary angioedema with normal C1inh
MONDO:0019623Orphanet 91378MedGen 9229

Deficit di inibitore C1

Autosomica dominante

Deficit ereditario o disfunzione dell'inibitore C1, causati da variazioni in SERPING1, che portano a episodi ricorrenti di gonfiore.

Conosciuto anche come

Quincke oedema

MONDO:0007361OMIM 120790Orphanet 459353MedGen 343867

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

L'HAE di tipo 3 con C1-INH normale presenta esami del complemento normali ed è non rilevabile con i test biochimici standard. La diagnosi molecolare è l'unica via per la conferma e il sequenziamento dell'intero genoma valuta tutti i geni noti dell'HAE in un unico test.

L'HAE di tipo 3 sfugge completamente ai test standard del complemento: solo il sequenziamento genico può confermarlo

La diagnosi standard dell'HAE si basa su misurazioni biochimiche: livello antigenico del C1-INH, attività funzionale del C1-INH e C4. Questi test identificano in modo affidabile l'HAE di tipo 1 e 2, entrambi causati da varianti di SERPING1 con carenza di C1-INH. Tuttavia, l'HAE di tipo 3, che può colpire fino a 1 donna su 100.000, presenta C4, livello di C1-INH e funzione del C1-INH interamente normali. Le donne con angioedema ricorrente non spiegato, esami del complemento normali e sintomi che peggiorano con contraccettivi orali, gravidanza o terapia sostitutiva ormonale possono avere un HAE di tipo 3 e restare non diagnosticate per anni. Il test molecolare di F12, ANGPT1 e PLG è l'unica via per confermare questa diagnosi.

Individuare la specifica variante in SERPING1 consente lo screening a cascata dei familiari e definisce l'idoneità a nuove terapie

Le terapie emergenti per l'HAE, inclusi gli approcci di interferenza dell'RNA mirati alla calicreina plasmatica, sono state sviluppate con una specificità di meccanismo che potrebbe tradursi in una risposta differenziata per sottotipo di HAE. Il tipo di variante di SERPING1 (missenso, nulla, di splicing) è associato alla classificazione HAE di tipo 1 o tipo 2, che orienta l'interpretazione dei test funzionali del C1-INH. Il test a cascata sui familiari, che identifica i parenti a rischio prima di un primo attacco laringeo, previene i decessi e richiede la conoscenza della variante familiare precisa. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce la sequenza codificante e intronica completa di SERPING1, rilevando tutti i tipi di variante, incluse le grandi delezioni che rappresentano circa il 10-20% delle varianti patogenetiche di SERPING1.

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