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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Loeys-Dietz-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 und TGFB3 gleichzeitig und unterscheidet das Loeys-Dietz-Syndrom vom Marfan-Syndrom und dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom. Diese Unterscheidung bestimmt unmittelbar den Zeitpunkt eines chirurgischen Eingriffs an der Aorta.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Bindegewebserkrankung, die durch geschlängelte Arterien (arterielle Tortuositas), Aneurysmen und Dissektionen – insbesondere der Aorta – sowie durch Skelettanomalien, kraniofaziale Merkmale und Hautveränderungen gekennzeichnet ist.

Das Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) ist eine autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, die Bestandteile des Signalwegs des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-β) kodieren. Das LDS ist genetisch heterogen; es sind fünf Subtypen bekannt: LDS Typ 1 (TGFBR1), Typ 2 (TGFBR2), Typ 3 (SMAD3), Typ 4 (TGFB2) und Typ 5 (TGFB3). Das LDS wurde erstmals 2005 beschrieben und ist durch eine Trias von Merkmalen gekennzeichnet: Arterienschlängelung und weit verbreitete Aneurysmabildung, Hypertelorismus (weit auseinanderstehende Augen) sowie bifide oder breite Uvula oder Gaumenspalte. Die kardiovaskulären Merkmale sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität.

Die entscheidende klinische Unterscheidung zwischen dem Loeys-Dietz-Syndrom und phänotypisch ähnlichen Erkrankungen (insbesondere dem Marfan-Syndrom und dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom) liegt in der Aggressivität der Aortenerkrankung. Patienten mit LDS erleiden eine Aortendissektion bei deutlich geringeren Durchmessern der Aortenwurzel als Patienten mit Marfan-Syndrom. Während ein prophylaktischer Ersatz der Aortenwurzel beim Marfan-Syndrom typischerweise bei 5,0 cm empfohlen wird, sehen die Leitlinien für das LDS bei Typ 1 und Typ 2 einen chirurgischen Eingriff bei einem Durchmesser der Aortenwurzel von 4,0–4,2 cm vor. Darüber hinaus entstehen beim LDS Aneurysmen im gesamten arteriellen System und nicht nur an der Aortenwurzel, weshalb eine Überwachung mittels bildgebender Gefäßdiagnostik des gesamten Körpers erforderlich ist, die bei der Behandlung des Marfan-Syndroms nicht standardmäßig vorgesehen ist.

Die Abgrenzung des LDS vom Marfan-Syndrom erfordert eine molekulare Bestätigung, da sich die Phänotypen in hohem Maße überschneiden: Beide können mit einem Aneurysma der Aortenwurzel, skelettalen Merkmalen (Trichterbrust, Skoliose, Gelenkhypermobilität) und einer duralen Ektasie einhergehen. Ein Patient mit LDS, der fälschlicherweise als Marfan-Syndrom eingestuft wird, hätte seine Schwelle für einen chirurgischen Eingriff 1 cm oberhalb seines tatsächlichen sicheren Grenzwerts festgelegt, ein Unterschied, der über eine prophylaktische Reparatur oder eine Notfall-Dissektion entscheiden kann. Die genetische Untersuchung ist in dieser Patientengruppe daher nicht nur ergänzend zur klinischen Diagnose; sie ist der maßgebliche Faktor für den Zeitpunkt des Eingriffs und die Strategie der Überwachung.

Auf Grundlage des ursächlichen Gens wurden fünf LDS-Subtypen definiert. Varianten in TGFBR1 und TGFBR2 führen zum aggressivsten Gefäßphänotyp; Varianten in SMAD3, TGFB2 und TGFB3 verlaufen tendenziell milder mit späterem Krankheitsbeginn, erfordern jedoch eine gleichwertige Gefäßüberwachung.

Die 3 Erkrankungen, die wir analysieren

Loeys-Dietz-Syndrom

Autosomal-dominant

Das Loeys-Dietz-Syndrom ist eine seltene genetische Bindegewebserkrankung, die durch ein breites Spektrum an kraniofazialen, vaskulären und skelettalen Symptomen gekennzeichnet ist. Es sind fünf genetische Subtypen beschrieben, die ein klinisches Kontinuum bilden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Enthält 6 verwandte Untertypen ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Angiodysplasie

Erworbene degenerative Erweiterung (Ektasie) normaler Blutgefäße, die häufig mit dem Alterungsprozess einhergeht. Dabei handelt es sich um isolierte, geschlängelte, dünnwandige Gefäße, die eine Blutungsquelle darstellen können. Sie treten am häufigsten in den Schleimhautkapillaren des Magen-Darm-Trakts auf und führen dort zu gastrointestinalen Blutungen und Anämie.

Auch bekannt als

angiodysplasia of stomach and duodenum with haemorrhage; angiodysplasia of stomach and duodenum with hemorrhage

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • angiodysplasia of intestine
  • angiodysplasia of stomach
MONDO:0002322MedGen 88403

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Marfan-Panels untersuchen FBN1. LDS-Panels ergänzen TGFBR1/2. Keiner dieser Ansätze erfasst jedoch alle fünf LDS-Gene, das gesamte differenzialdiagnostische Spektrum der Bindegewebserkrankungen sowie intronische Varianten, die genotyp-negative familiäre Aortenerkrankungen erklären können.

Die Differenzialdiagnose zwischen LDS, Marfan-Syndrom und vaskulärem EDS bestimmt das chirurgische Management und nicht nur die Diagnose

Ein Aneurysma der Aortenwurzel bei einem jungen Patienten mit bindegewebsbezogenen Merkmalen löst eine Differenzialdiagnose aus, die das Marfan-Syndrom (FBN1), das Loeys-Dietz-Syndrom (TGFBR1/TGFBR2/SMAD3/TGFB2/TGFB3), das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom (COL3A1), familiäre thorakale Aortenaneurysmen (ACTA2, MYH11) und weitere Erkrankungen umfasst. Jede Diagnose geht mit einer anderen chirurgischen Schwelle, einem anderen Überwachungsprotokoll und anderen Empfehlungen zur Einschränkung der körperlichen Aktivität und zum Management der Schwangerschaft einher. Sequenzielle Einzelgen- oder begrenzte Panel-Untersuchungen führen zu Verzögerungen: Jeder Monat zwischen klinischem Verdacht und molekularer Bestätigung ist ein Monat, in dem die Aortenwurzel über die nicht erkannte tatsächliche sichere Schwelle hinaus wachsen kann. Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle diese Gene in einem einzigen Test gleichzeitig.

De-novo-Varianten beim LDS sind häufig: Eine negative Familienanamnese schließt die Diagnose nicht aus

Etwa 25–30 % der LDS-Fälle entstehen durch De-novo-Varianten, ohne familiäre Vorgeschichte von Aortenerkrankungen oder Bindegewebserkrankungen. Das bedeutet, dass sich das LDS in einer Familie erstmals durch eine akute Aortendissektion bei einem jungen Patienten manifestieren kann, dessen bisherige Untersuchung keine familiäre Vorbelastung ergab und bei dem eine rein klinische Beurteilung möglicherweise keine genetische Testung veranlasst hätte. Liegt ein vollständiges Genomergebnis (einschließlich der Gene des TGF-β-Signalwegs) in der Patientenakte vor, bevor es zu einem akuten Gefäßereignis kommt, stehen die Informationen zur Verfügung, die für eine rasche klinische Entscheidung benötigt werden, falls ein solches Ereignis eintritt.

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