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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Brugada-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert SCN5A- und weitere Ionenkanal-Varianten, die dem Brugada-Syndrom zugrunde liegen, und ermöglicht so eine Risikostratifizierung, Familienscreening und fundierte klinische Entscheidungen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Herzerkrankung, die durch spezifische EKG-Auffälligkeiten und ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod aufgrund von ventrikulären Arrhythmien gekennzeichnet ist.

Das Brugada-Syndrom (BrS) ist eine kardiale Kanalopathie, die durch ein charakteristisches EKG-Muster (ST-Strecken-Hebung in den rechten präkordialen Ableitungen, V1–V3) und ein deutlich erhöhtes Risiko für Kammerflimmern und plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist, insbesondere in Ruhe, im Schlaf oder bei Fieber. Die Prävalenz wird weltweit auf 1 bis 5 pro 10.000 geschätzt, in südostasiatischen Populationen liegt sie deutlich höher (bis zu 1 von 1.000). Das BrS betrifft überwiegend Männer (Verhältnis 8:1), das mittlere Alter beim plötzlichen Tod liegt bei etwa 40 Jahren. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt, zeigt jedoch eine extrem unvollständige Penetranz: Viele Menschen mit pathogenen Varianten erleiden nie Rhythmusstörungen, oder Symptome treten erst später im Leben auf.

SCN5A, das für den kardialen Natriumkanal Nav1.5 kodiert, ist das wichtigste bei BrS beteiligte Gen und wird bei etwa 20–25 % der Patientinnen und Patienten gefunden. Anders als beim Long-QT-Syndrom Typ 3 (bei dem SCN5A-Gain-of-Function-Varianten das QT-Intervall verlängern) werden beim BrS Loss-of-Function-Varianten verursacht, die den Natriumstrom verringern und dadurch im rechtsventrikulären Ausflusstrakt einen transmuralen Spannungsgradienten erzeugen. Diese Veränderung ist auf den meisten EKGs nicht sichtbar; das BrS-typische EKG-Muster tritt intermittierend auf, manchmal erst nach Fieber oder im Schlaf. Bei etwa 65–75 % der BrS-Patientinnen und -Patienten lässt sich in keinem bekannten BrS-Gen eine pathogene Variante nachweisen, was auf bisher unentdeckte genetische Mechanismen hindeutet.

Die Bestätigung einer Brugada-Syndrom-Diagnose hat unmittelbare therapeutische Konsequenzen. Patientinnen und Patienten mit Hochrisikomerkmalen (vorausgegangene Synkope oder Herzstillstand, fieberausgelöste Symptome oder familiäre Häufung plötzlicher Todesfälle) kommen für die Implantation eines Defibrillators (ICD) in Betracht, der den plötzlichen Tod verhindert, indem er lebensbedrohliche Rhythmusstörungen erkennt und beendet. Der Nachweis einer pathogenen Variante ermöglicht die kaskadenartige Testung von Familienangehörigen, wobei die variable Expressivität bedeutet, dass viele Anlageträger zunächst asymptomatisch bleiben können. Die genetische Beratung umfasst die Vermeidung von Arzneimitteln, die das BrS-typische EKG-Muster demaskieren können (bestimmte Antiarrhythmika, Antibiotika, Antihistaminika), das Fiebermanagement und die Familienplanung. Für Anlageträger mit hohem Risiko ist ein ICD eine tatsächlich lebensrettende Maßnahme.

Nur 20–25 % der klinisch diagnostizierten Brugada-Syndrom-Patientinnen und -Patienten tragen SCN5A-Mutationen; die übrige große Mehrheit bleibt genetisch ungeklärt, was auf eine erhebliche genetische Heterogenität oder polygene Einflüsse hindeutet.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine genetisch heterogene Erkrankung, die durch einen vollständigen oder unvollständigen Rechtsschenkelblock einhergehend mit ST-Hebungen in den Ableitungen V1–V3 gekennzeichnet ist. Es besteht eine hohe Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien, die zum plötzlichen Herztod führen können.

Was sich durch eine Diagnose ändert

ICD-Implantation, Fiebermanagement, genetische Beratung, Vermeidung von Trigger-Medikamenten

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Brugada type idiopathic ventricular fibrillation; right bundle branch block, ST segment elevation, and sudden death syndrome; sudden unexpected nocturnal death syndrome; sudden unexplained nocturnal death syndrome

Enthält 9 verwandte Untertypen ↓
  • Brugada syndrome 1
  • Brugada syndrome 2
  • Brugada syndrome 3
  • Brugada syndrome 4
  • Brugada syndrome 5
  • Brugada syndrome 6
  • Brugada syndrome 7
  • Brugada syndrome 8
  • Brugada syndrome 9
MONDO:0015263Orphanet 130MedGen 222975

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Nur bei 20–25 % der Patientinnen und Patienten mit Brugada-Syndrom lassen sich SCN5A-Varianten nachweisen. Der größere Teil bleibt genetisch ungeklärt; Panels allein können die fehlende Heritabilität nicht erfassen.

Zwei Drittel der Brugada-Patienten haben keine genetische Diagnose

Nur etwa 20–25 % der klinisch diagnostizierten Brugada-Syndrom-Patientinnen und -Patienten weisen eine nachweisbare pathogene Variante in SCN5A auf, und nur 30–35 % zeigen einen molekularen Befund in einem der bekannten BrS-Gene. Damit bleiben 65–70 % der Patientinnen und Patienten genetisch ungeklärt. Standard-BrS-Panels untersuchen SCN5A und teilweise Kandidatengene, doch der weitaus größte Teil der genetischen Varianz beim BrS bleibt unerklärt. Die Ganzgenomsequenzierung ermöglicht sowohl den Nachweis seltener Varianten in allen Genen als auch die Berechnung genomweiter polygener Risikoscores, die künftig einen Teil der fehlenden Heritabilität beim BrS erklären könnten.

Ein Befund identifiziert gefährdete Familienmitglieder für eine präventive ICD-Implantation

Wird eine SCN5A-Variante bestätigt, ermöglicht dies die kaskadenartige Testung von Familienangehörigen. So können gefährdete Verwandte identifiziert werden, die dieselbe Mutation tragen, ohne EKG-Auffälligkeiten zu zeigen (da das BrS-Muster häufig intermittierend auftritt). Für Anlageträger mit Hochrisikomerkmalen (vorausgegangene Synkope, fieberausgelöste Rhythmusstörungen, familiäre Häufung plötzlicher Todesfälle) ist die Implantation eines ICD eine tatsächlich lebensrettende Maßnahme. Genetische Informationen fließen in die Beratung zu Arzneimittelwechselwirkungen ein (Vermeidung von Medikamenten, die das BrS-typische EKG-Muster demaskieren), zum Fiebermanagement und zur Anpassung der körperlichen Aktivität. Für asymptomatische Anlageträger mit unauffälligem Screening ist eine regelmäßige Neubewertung angezeigt.

Weitere kardiovaskulär conditions

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