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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert Varianten in ENG, ACVRL1 und SMAD4, unterscheidet HHT-Typen mit unterschiedlichen AVM-Mustern und stellt die Diagnose, die das Screening auf pulmonale AVM auslöst, das Schlaganfälle verhindert.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Störung der Angiogenese, die zu arteriovenösen Gefäßerweiterungen führt: kutan-muköse hämorrhagische Teleangiektasien und viszerales Shunting.

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), auch als Osler-Weber-Rendu-Syndrom bekannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Gefäßerkrankung, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, die für Proteine des arteriellen BMP/TGF-β-Signalwegs kodieren. Sie führt zu einer abnormen Gefäßentwicklung mit der Bildung arteriovenöser Malformationen (AVM). AVM sind direkte arteriovenöse Verbindungen ohne normales Kapillarbett; sie können bluten, eine Hochzeitherzinsuffizienz verursachen und es venösem Blut ermöglichen, die pulmonale Filtration zu umgehen. HHT betrifft weltweit schätzungsweise 1 von 5.000 bis 8.000 Menschen. Die klassische klinische Trias (wiederkehrendes Nasenbluten [Epistaxis], mukokutane Teleangiektasien und AVM in inneren Organen) ermöglicht oft eine klinische Diagnose, doch AVM in Lunge und Gehirn können bis zu einem katastrophalen Ereignis symptomlos bleiben.

HHT ist genetisch heterogen. Typ 1 (ENG: Endoglin, Chromosom 9q34.11) und Typ 2 (ACVRL1: Activin-Rezeptor-like-Kinase 1, Chromosom 12q13.13) machen jeweils etwa 40 bis 45 % der molekulargenetisch bestätigten HHT-Fälle aus. SMAD4-Varianten sind für etwa 2 % verantwortlich und verursachen ein kombiniertes Syndrom aus juveniler Polyposis und HHT. Seltenere Varianten in RASA1 und EPHB4 verursachen ein verwandtes Syndrom. ENG-Varianten sind mit höheren Raten pulmonaler AVM verbunden (bei etwa 60 bis 80 % der Patienten mit HHT1) im Vergleich zu ACVRL1 (30 bis 40 % der Patienten mit HHT2). ACVRL1-Varianten sind mit einer höheren Rate hepatischer AVM und pulmonaler Hypertonie assoziiert.

Pulmonale AVM sind die unmittelbar gefährlichste Manifestation der HHT. Der Rechts-links-Shunt ermöglicht eine paradoxe Embolie: Venöse Thromben, Bakterien oder Luftbläschen, die normalerweise vom pulmonalen Kapillarbett gefiltert würden, gelangen direkt in den systemischen Kreislauf und verursachen einen ischämischen Schlaganfall, einen Hirnabszess oder eine systemische Embolie. Das Risiko ist proportional zur Größe der pulmonalen AVM; AVM mit zuführenden Arterien ≥ 3 mm werden prophylaktisch mittels Embolisation behandelt. Schätzungsweise 30 bis 40 % der HHT-Patienten mit pulmonalen AVM erleiden vor Stellung der Diagnose einen Schlaganfall oder eine TIA als erstes neurologisches Ereignis. Ein pulmonales AVM-Screening mittels transthorakaler Kontrastechokardiographie oder Thorax-CT, kombiniert mit einer Embolisation für geeignete Läsionen, rettet Leben, wenn es bei der Diagnose eingeleitet wird.

SMAD4-Varianten verursachen einen kombinierten Phänotyp aus juveniler Polyposis und HHT. Diese Patienten benötigen zusätzlich zur üblichen HHT-Behandlung eine gastrointestinale Polyposis-Überwachung, ein klinischer Bedarf, der nur erkannt wird, wenn der spezifische SMAD4-Genotyp identifiziert wird.

Die 8 Erkrankungen, die wir analysieren

Teleangiektasie

Lokale Erweiterung kleiner Gefäße, die zu einer rötlichen Verfärbung der Haut oder Schleimhäute führt.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

telangiectasia

Ebenfalls abgedeckte spezifische Formen

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

    Autosomal-dominant

    Eine Störung der Angiogenese, die zu arteriovenösen Gefäßerweiterungen führt: kutan-muköse hämorrhagische Teleangiektasien und viszerales Shunting.

    ACVRL1, ENG, GDF2

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ 5

    Autosomal-dominant

    Jede Form der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, deren Krankheitsursache eine Mutation im GDF2-Gen ist.

    GDF2

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ 4

    Autosomal-dominant

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ 2

    Autosomal-dominant

    Jede Form der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, deren Krankheitsursache eine Mutation im ACVRL1-Gen ist.

    ACVRL1

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ 3

  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Typ 1

    Autosomal-dominant

    ENG, GDF2

Enthält 6 verwandte Untertypen ↓
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 3
  • hereditary hemorrhagic telangiectasia type 4
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 1
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 2
  • telangiectasia, hereditary hemorrhagic, type 5
MONDO:0001576MedGen 21088

Juvenile Polyposis/Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasie-Syndrom

Autosomal-dominant

Eine durch Veränderungen in SMAD4 verursachte Erkrankung, die Polypen im Verdauungstrakt mit den Gefäßveränderungen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie verbindet.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis dieser Erkrankung unterstützt das Screening auf Gefäßmissbildungen in Lunge und Gehirn sowie regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Darm und Magen.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

JPHT; polyposis, generalised juvenile, with pulmonary arteriovenous malformation; SMAD4-related juvenile polyposis/hemorrhagic telangiectasia syndrome

MONDO:0008278OMIM 175050MedGen 331400

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

ENG und ACVRL1 weisen unterschiedliche klinische Profile und AVM-Lokalisationen auf. SMAD4 verursacht ein kombiniertes Syndrom, das eine gastrointestinale Überwachung erfordert. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle drei Gene gleichzeitig und identifiziert auch pathogene große Deletionen, die bei Standard-Panel-Sequenzierungen übersehen werden.

Der HHT-Typ bestimmt, wo sich AVM bilden, und worauf die Überwachung ausgerichtet werden muss

HHT Typ 1 (ENG) geht mit einer höheren Prävalenz pulmonaler AVM einher und erfordert ein intensiveres Screening sowohl mittels Kontrastechokardiographie als auch Thorax-CT. HHT Typ 2 (ACVRL1) geht mit höheren Raten hepatischer AVM und einer Beteiligung der Leber einher; bei einem Teil entwickelt sich durch den Lebershunt eine Hochzeitherzinsuffizienz und pulmonale Hypertonie. Diese klinische Unterscheidung leitet die organspezifische Intensität der Überwachung und beeinflusst Therapieentscheidungen; Bevacizumab hat sich bei der hepatischen Beteiligung bei HHT2 als besonders wirksam erwiesen. Wenn man aus einer vollständigen molekulargenetischen Diagnose weiß, welches Gen mutiert ist, statt sich allein auf klinische Kriterien zu stützen, ist von Beginn an eine genotypgerechte Überwachung möglich.

Große Deletionen in ENG und ACVRL1 machen 10 bis 20 % der HHT-Fälle aus und werden durch Standard-Sequenzierungspanels übersehen

Bei etwa 10 bis 20 % der molekulargenetisch bestätigten HHT-Familien wurden große genomische Deletionen in ENG und ACVRL1 dokumentiert. Eine Standard-Panelsequenzierung ohne Analyse von Kopienzahlvarianten übersieht diese Umlagerungen und liefert in Familien, in denen eine Deletion die ursächliche Variante ist, ein falsch-negatives Ergebnis. Ein falsch-negatives molekulargenetisches HHT-Ergebnis in einer Familie, in der die klinische Diagnose HHT eindeutig ist (mehrere Familienmitglieder mit Nasenbluten, mukokutane Teleangiektasien und eine Vorgeschichte pulmonaler AVM), kann die genetische Testung gefährdeter Verwandter verzögern oder verhindern. Diese erhalten dann kein pulmonales AVM-Screening und bleiben einem Schlaganfallrisiko ausgesetzt. Die Ganzgenomsequenzierung ermöglicht in einem einzigen Test sowohl die Erkennung von Punktmutationen als auch die Analyse von Kopienzahlvarianten.

Weitere kardiovaskulär conditions

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