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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)

RYR2 und CASQ2 stehen auf der Liste der verpflichtenden Zusatzbefunde nach ACMG SF v3.2. Die Ganzgenomsequenzierung erkennt alle mit CPVT assoziierten genetischen Varianten und ermöglicht so eine Behandlung, die einen plötzlichen Herztod verhindern kann, bevor es zu einem Ereignis kommt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine vererbbare Herzrhythmusstörung, die durch einen schnellen, unregelmäßigen Herzschlag (polymorphe ventrikuläre Tachykardie) gekennzeichnet ist. Sie wird durch körperliche Anstrengung, Stress oder starke Emotionen (Ausschüttung von Katecholaminen) ausgelöst und birgt ein erhebliches Risiko für einen plötzlichen Herzstillstand.

Die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) ist ein potenziell lebensbedrohliches erbliches Arrhythmiesyndrom, das durch belastungsinduzierte ventrikuläre Arrhythmien bei Personen mit strukturell normalem Herzen und unauffälligem Ruhe-EKG gekennzeichnet ist. Während körperlicher Belastung oder akuten emotionalen Stresses lösen Katecholaminschübe in den Herzmuskelzellen eine abnorme Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum aus. Dies führt zu getriggerten ventrikulären Extrasystolen, die in eine bidirektionale oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern übergehen. Die CPVT betrifft etwa 1 von 10.000 Menschen und ist für etwa 15 % der ungeklärten plötzlichen Herzstillstände bei Personen unter 40 Jahren mit normalem Herzen verantwortlich.

Die CPVT ist genetisch heterogen. Die häufigste Ursache sind autosomal-dominant vererbte pathogene Varianten in RYR2 (Ryanodinrezeptor 2), das für den kardialen Calciumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums kodiert und für etwa 60–70 % der CPVT-Fälle verantwortlich ist (CPVT1). RYR2 ist ein sehr großes Gen mit 105 Exons und mehr als 300 dokumentierten pathogenen Varianten. Die autosomal-rezessive CPVT (CPVT2) wird durch pathogene Varianten in CASQ2 (Calsequestrin 2) verursacht und macht etwa 3–5 % der Fälle aus. Weitere mit CPVT assoziierte Gene sind TRDN (Triadin), CALM1, CALM2, CALM3, KCNJ2 (Timothy-Syndrom-assoziiert) und ANK2. Die CALM-Gene stehen inzwischen auf der ACMG-SF-v3.2-Liste und gehören damit wie RYR2 und CASQ2 zu den verpflichtend zu berichtenden Kandidaten für sekundäre Befunde.

Die Gefahr der CPVT liegt in ihrer trügerischen Unauffälligkeit in Ruhe. Die üblichen kardiologischen Untersuchungen (EKG, Echokardiographie und Langzeit-EKG) sind bei CPVT-Patienten zwischen den Episoden durchweg unauffällig. Die Erkrankung wird erst durch eine Belastungsuntersuchung sichtbar, die die charakteristische bidirektionale oder polymorphe Kammertachykardie auslöst. Viele Fälle werden erst diagnostiziert, nachdem ein Kind oder junger Erwachsener einen belastungsinduzierten Herzstillstand überlebt hat oder nachdem ein Verwandter ersten Grades während körperlicher Belastung plötzlich verstorben ist. Die Betablocker-Therapie (Nadolol bevorzugt) reduziert die Arrhythmielast deutlich. Eine ICD-Implantation wird für Überlebende eines Herzstillstands oder bei Patienten mit Durchbruchsarrhythmien unter optimaler medikamentöser Therapie empfohlen. Flecainid bietet in Kombination mit Betablockern einen zusätzlichen antiarrhythmischen Nutzen.

CPVT1 (RYR2, autosomal-dominant) ist die häufigste Form. CPVT2 (CASQ2, autosomal-rezessiv) ist seltener und oft schwerer verlaufend. CALM1/2/3-Varianten verursachen ein phänotypisch überlappendes Syndrom mit zusätzlicher QT-Verlängerung.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Ventrikuläre Tachykardie, familiäre Form

Eine Form der ventrikulären Tachykardie, die durch eine vererbbare Veränderung im Erbgut der betroffenen Person verursacht wird.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

familial ventricular tachycardia; hereditary ventricular tachycardia; ventricular tachycardia, idiopathic

Enthält 8 verwandte Untertypen ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0008648OMIM 192605MedGen 83309

Polymorphe ventrikuläre Tachykardie

Eine ventrikuläre Tachykardie mit unregelmäßiger Frequenz und unregelmäßigem Rhythmus.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

ventricular tachycardia, polymorphic

Enthält 8 verwandte Untertypen ↓
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 1
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 2
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 3
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 4
  • catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia 5
  • long QT syndrome 16
  • ventricular tachycardia, catecholaminergic polymorphic 6
MONDO:0020575MedGen 138002

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

RYR2 gehört mit 105 Exons zu den größten Genen des menschlichen Erbguts. Standard-CPVT-Genpanels sequenzieren RYR2 und CASQ2, können jedoch tief in den Introns liegende Varianten und seltene strukturelle Veränderungen in diesem riesigen Gen übersehen.

RYR2 mit 105 Exons gehört zu den schwierigsten Genen für eine vollständige Sequenzierung, und übersehene Varianten können tödliche Folgen haben

Das RYR2-Gen umfasst über 800 Kilobasen genomischer DNA mit 105 kodierenden Exons. Eine umfassende RYR2-Sequenzierung ist technisch anspruchsvoll, und einige Genpanel-Designs verwenden in intronischen Regionen neben Hotspot-Exons eine geringere Abdeckung. Tiefe intronische RYR2-Varianten, die aberrante Spleißstellen erzeugen, wurden bei CPVT-Patienten mit zunächst negativen Panelbefunden dokumentiert. Die klinische Folge einer übersehenen RYR2-Variante bei CPVT ist kein bloßes Ärgernis, sondern eine ungeschützte junge Person, die ohne Diagnose oder Behandlung weiter körperlich aktiv bleibt, wobei jede intensive körperliche Aktivität ein Risiko für einen Herzstillstand darstellt. Die Ganzgenomsequenzierung liefert eine gleichmäßige Abdeckung aller 105 RYR2-Exons sowie der flankierenden intronischen Sequenzen.

Eine „versteckte“ CPVT-Diagnose verändert jede Empfehlung: Aktivität, Medikation, ICD und die Kaskadentestung in der Familie

Sobald eine CPVT-Diagnose gestellt ist, erfolgt das Management sofort und umfassend: Betablocker-Therapie (typischerweise Nadolol in der maximal verträglichen Dosis), Einschränkung körperlicher Aktivität zur Vermeidung intensiver Belastung, Verbot von Wettkampfsport, Erwägung einer ICD-Implantation und genetische Kaskadentestung aller Verwandten ersten Grades. Jeder Verwandte ersten Grades mit positivem Testergebnis benötigt dasselbe Management. Für diese Kaskade ist dokumentiert, dass sie Todesfälle bei Verwandten verhindert, die vor ihrem ersten klinischen Ereignis identifiziert wurden. Eine verpasste Diagnose (ein falsch-negativer Panelbefund, der RYR2, CASQ2 oder die CALM-Gene nicht vollständig untersucht hat) verzögert all diese schützenden Maßnahmen, bis es zu einem Herzstillstand kommt.

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